抗體，幕后黑手是解開免疫系統(tǒng)識別和抵抗病毒、細菌等病原體的年免重要武器。自然界潛在的疫謎病原體多得數(shù)不清，要有效地清除感染，題促B細胞就得見招拆招，錯誤生產(chǎn)出多種多樣不同的修復(fù)抗體分子。科學家們早就發(fā)現(xiàn)，曝光B細胞編碼抗體的幕后黑手基因不能一成不變，有時需要DNA序列發(fā)生改變。解開
日前，年免來自加拿大和法國的疫謎兩支研究團隊在頂尖學術(shù)期刊《自然》背靠背發(fā)表論文指出，多樣化抗體的題促形成過程中，一條過去“名不見經(jīng)傳”的錯誤基因FAM72A起著關(guān)鍵作用。
不僅如此，修復(fù)研究人員發(fā)現(xiàn)，這個基因的功能與誘發(fā)突變（mutagenesis）密切相關(guān)，因此不僅事關(guān)抗體，它還將為我們提供對癌癥發(fā)生、發(fā)展機理的新認識。
以往的研究指出，抗體產(chǎn)生的過程中有一種酶是在DNA中引入錯誤的關(guān)鍵，即活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，簡稱AID），這種酶催化DNA中的脫氧胞嘧啶脫氨為脫氧尿嘧啶。正常情況下，DNA會準確修復(fù)，但在抗體形成時，出現(xiàn)了不該出現(xiàn)的尿嘧啶，DNA常會采取堿基切除修復(fù)和錯配修復(fù)等出錯的處理方式。通過這些被稱為體細胞高頻突變（somatic hypermutation）和類別轉(zhuǎn)換重組（CSR）的機制，增強抗體識別抗原的能力，或是賦予抗體多種效應(yīng)功能。
過去二十年里，AID發(fā)揮作用的完整過程始終困擾著科學家：為什么引入錯誤堿基后，DNA不走正確修復(fù)的路？
兩支研究團隊通過全基因組CRISPR篩選了參與B細胞誘導(dǎo)突變過程的基因，尋找哪個基因一旦缺少會影響突變的發(fā)生。在篩選結(jié)果中，F(xiàn)AM72A引起了研究人員的注意。
進一步小鼠實驗表明，F(xiàn)AM72A基因在AID驅(qū)動的誘導(dǎo)突變過程中不可或缺。研究人員構(gòu)建了Fam72a基因缺陷的小鼠，觀察到它們的抗體應(yīng)答能力下降。分析顯示，其B細胞的體細胞高頻突變頻率降低，類別轉(zhuǎn)換重組發(fā)生缺陷，以及全基因組脫氧尿嘧啶降低。
相反，高表達的Fam72a促進了基因突變的發(fā)生。在B細胞中的實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)AM72A會結(jié)合一種叫做UNC2的酶，導(dǎo)致這種有助于正確修復(fù)尿嘧啶的酶不能正常起作用。這些結(jié)果表明，F(xiàn)AM72A是DNA出現(xiàn)脫氧尿嘧啶后發(fā)生錯誤修復(fù)的主要決定因素。
研究作者指出，F(xiàn)AM72A不僅在B細胞中表達，在胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等許多癌癥中也可以觀察到FAM72A過量表達，這意味著它可能也在促進癌細胞發(fā)生基因突變。
研究人員表示，他們將在后續(xù)工作中探索這些可能性。與其他哺乳動物不同，人類有四個版本的FAM72A，它們在抗體產(chǎn)生和癌癥中分別有什么作用目前還未知。
注：原文有刪減
參考資料：
[1] Yuqing Feng et al., (2021) FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04144-4
[2] Mélanie Rogier et al., (2021) Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04093-y
[3] Unsung gene is key to how antibodies develop: U of T study Retrieved Nov. 25, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935704
