非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），無藥之局是解非酒精指沒有酗酒史或其他繼發性肝脂肪變性原因的患者肝臟內脂質過度沉積的疾病，包括：
肝脂肪變性（NAFL，性脂為NAFLD的肪肝無進展期）
非酒精性脂肪肝炎（NASH，為NAFLD的藥物研進展期）
NASH是NAFLD病情惡化的關鍵環節，25%的概覽NAFL患者可進展為NASH，伴隨著肝細胞脂肪變、無藥之局氣球樣變、解非酒精炎癥和纖維化，性脂35%-50%的肪肝NASH患者會進展為肝癌。
此外，藥物研NAFLD與胰島素抵抗、概覽高血壓、無藥之局血脂異常和肥胖等代謝性疾病密切相關，解非酒精因此該病的性脂發生還會促進糖尿病等多種代謝綜合征逐步發展。
據估計，NAFLD的全球患病率約為25%，中國NAFLD患者人數在10年內從18%急劇增加到近30%，預計到2030年，中國的患病人數將超過3億。
考慮到NASH的高發病率和相關發病率，美國FDA認為，確定能夠減緩、停止或逆轉 NASH和NAFLD進展的療法將解決尚未滿足的醫療需求。
圖1. NAFL和NASH患者肝臟組織學差異（NASH患者肝細胞呈球囊狀，如箭頭所示）[1]
目前用于NASH治療的藥物包括核受體激動劑，如FXR激動劑、PPAR激動劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動劑以及GLP-1、FGF 21或SGLT2抑制劑等。
圖2. NASH的發病機制和新的治療靶點[2]
1
FXR激動劑
膽固醇在肝臟代謝形成膽汁酸，隨后膽汁酸被運輸至膽囊儲存，當人體進食后從膽囊中釋放膽汁酸進入小腸，在腸道內幫助脂類物質消化與吸收。
研究發現，膽汁酸作為信號分子與受體結合，在NAFLD/NASH發生、進展和消退中起關鍵作用。FXR（farnesoid X receptor）是一種核受體，在膽汁酸的穩態調節中發揮著重要作用。
奧貝膽酸（Obeticholic acid, OCA）作為FXR激動劑，現已通過了兩項2期臨床研究，目前正在NASH患者中進行3期臨床試驗。
圖3. 奧貝膽酸知識圖譜，來源：藥渡數據
FLINT 2期臨床研究表明，OCA治療組NASH患者的所有組織學指標、纖維化分級和NAFLD活性評分（NAS）均有顯著改善；對F2-F3纖維化或伴有至少一種伴隨并發癥的F1纖維化的NASH患者進行了為期18個月的3期研究（REGENERATE），中期分析顯示，與安慰劑相比，兩個治療組的纖維化均有所改善（OCA 10/25mg劑量組分別為18%和23%，安慰劑組為12%），但NASH的特殊組織學特征并未得到改善。
表1. 肝纖維化分期（FLIP Consortium NAFLD評分系統）
即便如此，所有臨床研究均發現使用奧貝膽酸治療時會出現劑量依賴性瘙癢，如在REGENERATE 3期研究中服用高劑量OCA（25 mg）的患者中發生率達51%。
此外，治療期間患者還會出現低密度脂蛋白含量增加，高密度脂蛋白含量降低，因此，REGENERATE研究中，OCA組有一半的患者需要使用他汀類藥物進行降脂治療。
圖4. 奧貝膽酸3期臨床研究主要終點（REGENERATE）[3]
Tropifexor是一種強效口服FXR激動劑，其化學結構與膽汁酸并不相似。2期試驗（FLIGHT-FXR）的A/B部分觀察了其抗炎和抗脂肪變作用。C部分中期分析顯示，患者的ALT含量顯著下降、體重減輕、肝臟脂肪減少。不過，盡管Tropifexor不屬于甾體類藥物，在使用Tropifexor治療期間同樣觀察到了瘙癢、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。
圖5. Tropifexor化學結構
Cilofexor是另一種FXR激動劑，2期臨床研究表明其具有劑量依賴的抗脂肪變作用。同樣，治療組也觀察到了瘙癢，但血清膽固醇指標無明顯變化。
其他的FXR激動劑，如EDP-305和TERN-101目前正在進行2期試驗。由于瘙癢和脂質參數的改變是FXR激動劑的特異性副作用，因此在治療NASH時，該類藥物未來更有可能通過與其他藥物聯用，以降低劑量，從而降低副作用。
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PPAR激動劑
PPAR激動劑有益于葡萄糖和脂質代謝，用于治療代謝綜合征以降低血清甘油三酯和葡萄糖水平。
Elafibranor是一種雙PPAR α/δ激動劑，已經在276例經活檢證實無肝硬化的NASH患者中開展了為期52周的2b期研究（GOLDEN）。3期臨床試驗（RESOLVE-IT）分析了采用120 mg Elafibranor治療72周后對NASH緩解、有無纖維化惡化的影響，以及4年后總死亡率、肝硬化和肝臟相關并發癥發生率的影響。遺憾的是，72周后的中期分析表明NASH緩解的主要終點（無纖維化惡化）和次要終點（如纖維化改善至少一個階段或代謝參數改變）均未達到。
Lanifibranor是一種泛PPAR激動劑，在最近的一項2b期臨床研究中，Lanifibranor不僅顯示了良好的耐受性，還達到了主要終點，即脂肪變性活性纖維化評分降低且纖維化沒有惡化，并且達到了關鍵的次要終點，即NASH緩解以及NASH患者肝纖維化改善。
3
FGF 21
2005年，禮來Kharitonenkov實驗室首次報道了FGF 21具有代謝調控的作用，但是其穩定性差、易被酶類降解，且相對分子量小、易被腎臟過濾清除，因此FGF 21在體內的半衰期極短，限制了其在臨床上的應用。而通過PEG化（Pegbelfermin），可延長FGF 21的半衰期。1期研究表明，健康肥胖受試者接受Pegbelfermin治療后對體重、胰島素抵抗、血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平均產生了有益影響。一項2a期臨床研究表明，與安慰劑組相比，兩組NASH治療組患者的絕對肝脂肪分數均顯著下降，不良反應大多輕微，最常見的則是腹瀉。
Efruxifermin是一種長效FGF 21類似物，2a期臨床研究發現各劑量組（28、50、70 mg）都達到了主要終點。在第12周時，50例患者實現了>30%的相對肝脂肪減少，16周后48%的NASH患者實現了至少一個階段的肝纖維化改善，并且有48%的患者未出現肝纖維化的惡化。
Aalafermin可抑制脂肪生成，改善胰島素敏感性，糾正線粒體功能障礙，并減少肝臟炎癥和纖維化。在一項為期12周的2期研究中，與安慰劑組相比，Aalafermin治療可使肝臟脂肪分數降低5%或更多。另一項開放標簽的2期研究則證實了Alafermin治療12周后可顯著降低NAS，并改善纖維化，最常見的不良反應為胃腸道反應，如腹瀉、惡心、頻繁排便、腹痛等；在第24周時，Alafermin治療后38%的患者纖維化改善，且NASH沒有惡化，而安慰劑組僅為18%。
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胰高血糖素樣肽1 （GLP-1）類似物
GLP-1類似物為當前II型糖尿病和肥胖癥治療的研究熱點。在2期試驗（LEAN）中，采用GLP-1類似物利拉魯肽治療對肝臟組織學有益，NASH顯著改善。
Semaglutide是新一代的GLP-1激動劑，其對于NASH治療的有效性研究已進入2期臨床（NCT02970942）。與LEAN相比，這項規模更大的試驗納入了230名NASH F2-3纖維化患者，0.1、0.2、0.4mg劑量組達到主要終點的比例分別為40.4%，35.6%和58.9%，而安慰劑組僅為17.2%。
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IBAT抑制劑
IBAT抑制劑是一類通過抑制回腸膽汁酸轉運體（IBAT），而阻斷膽汁酸肝腸循環的化合物。1期研究表明，采用IBAT抑制劑治療可降低機體血清中的FGF 19（成纖維細胞生長因子19，一種代謝調節因子，由膽汁酸分泌進入腸道后刺激腸道分泌）濃度，進而影響膽汁酸的反饋調節。膽汁酸合成增加將導致膽固醇合成的代償性增加，血清中的低密度脂蛋白表達降低。
Elobixibat為IBAT抑制劑，在2期臨床研究（NCT04006145）中實現了降低低密度脂蛋白的主要終點，但NASH治療重點關注的肝脂肪減少、轉氨酶降低等指標未得到驗證。因此，尚未對Elobixibat在NASH治療中進行進一步開發。
圖6. Elobixibat化學結構
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小結
目前治療NASH的新藥正在臨床開發中，這些新藥作用于不同的病理生理過程，如代謝/脂肪變性、炎癥或纖維化。盡管許多2期臨床試驗的結果振奮人心，然而，在3期臨床研究的中期結果中，只有奧貝膽酸是唯一一種具有顯著療效的藥物，并且仍然是第一個有條件批準的NASH治療藥物的候選化合物，未來十年，NAFLD治療領域仍需深耕。
此外，與安慰劑組的響應率（10-15%）相比，這些藥物的單藥治療最多可使32%的NASH患者獲益。面對NAFLD復雜的病理生理，為了達到令人滿意的臨床改善率，可能需要多種藥物聯用的多靶點治療方法相結合。
參考文獻：
1. Rohit Loomba, Scott L. Friedman, Gerald I. Shulman. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Cell. 2021, 184: 2537-2564.
2. Monika Rau, Andreas Geier. An update on drug development for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease – from ongoing clinical trials to future therapy [J]. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021, 14(3): 333-340.
3. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet. 2019, 394(10215):2184–2196.
4. 薛芮，范建高. FXR激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎的現狀及展望.
5. 張云霄，王清，劉宇. GLP-1類似物的設計及口服制劑研究.
6. 王蓉，尹鴻萍. 成纖維細胞生長因子21的修飾方法及臨床應用價值.
7. 金璟.血清總膽汁酸與非酒精性脂肪肝的相關性研究.
8. 沈冰玉. 紫檀芪對非酒精性脂肪肝的脂質積聚及氧化應激的調控作用.
來源：新浪醫藥。
