γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，聚焦GABA）由前體谷氨酸經過谷氨酸脫羧酶作用脫去α位上的藥靶羧基形成，是受體一種重要的抑制性神經遞質，約50％的物研中樞突觸部位以GABA為遞質并調節機體功能。研究發現，發進大腦中GABA含量水平的聚焦降低，與焦慮癥、藥靶抑郁癥、受體癲癇、物研帕金森等精神心理障礙或中樞神經系統疾病的發進發生存在一定關聯[1]。GABA受體具有3種亞型，聚焦即GABAA受體、藥靶GABAB受體和GABAC受體。受體GABAB受體為代謝型受體，物研GABAA受體和GABAC受體為離子型受體，發進在中樞神經系統及外周組織中起到關鍵作用。

圖片來源：SpringerLink

GABAA受體是由鑲嵌于神經細胞雙類脂原生質膜中的5個亞基組成的五邊形異質性多肽類寡聚體，屬于配體門控通道超家族，對痙攣劑荷包牡丹堿（Bic）等GABA受體拮抗劑敏感，在動物體內分布較廣，整個神經系統及外周組織均有分布。GABA通過神經元細胞膜上的GABAA受體激活后使氯離子通道開啟，導致氯離子細胞內流，產生抑制性突觸后電位發揮作用，抑制神經元興奮。

圖片來源：RearchGate

GABAB受體對氯苯丁胺酸（Bac）較為敏感，存在于神經元的突觸前及突觸后部位，在哺乳動物的大腦新皮層及海馬區均有分布，在黑質、蒼白球、外側杏仁核等處GABAB受體結合部位的密度較大。GABAB受體可分為GABAB1和GABAB22種亞單位。GABAB受體在突觸后膜增加鉀離子電導，產生抑制性突觸后電位，在突觸前膜由鈣離子電導產生突觸前抑制作用，所以GABAB受體通過整個中樞神經系統介導“緩慢”抑制神經傳遞并影響神經元的興奮性及抑制性遞質的釋放。

圖片來源：Neurology

GABAC受體是由5個亞單位組成的五聚體的蛋白質復合物，具有對Bic及Bac不敏感等藥理學特性，是一種新型的氯離子滲透型離子移變的GABA受體。不僅在視網膜中發現，在哺乳動物脊髓、丘腦、垂體及腸道均有分布，并參與視覺、記憶、睡眠等功能。

圖片3：Webvision

GABA在生物體內的產生途徑有2種，分別是GABA支路和多胺降解途徑。其中GABA支路廣泛存在于動、植物及微生物中，是生物體中產生GABA的主要途徑。該支路是三羧酸循環的一條支路，三羧酸循環中的α－酮戊二酸經轉氨產生L－谷氨酸( L－Glu) ，L－Glu在谷氨酸脫羧酶的作用下脫羧生成GABA，在發揮生物學功能之后，可以通過GABA轉氨酶轉氨，進而氧化為琥珀酸，再進入三羧酸循環。然而，當植物組織受到逆境環境刺激時，GABA支路產生的GABA不足，多胺降解途徑作為GABA生產的輔助途徑在植物體中出現。該途徑是植物細胞內的腐胺、多胺在二胺氧化酶或多胺氧化酶的作用下經脫氨、脫氫生成GABA。

GABA支路和多胺降解途徑

圖片來源：文獻[2]

一、GABA受體調節劑的研究進展

據不完全統計，根據cortellis數據庫，將處于臨床以上階段的GABA受體調節劑的信息統計如下：

1、研究情況：其中上市21個，注冊/預注冊16個，3期臨床7個，2期臨床27個，1期臨床22個。

2、亞型分布情況：其中GABAA受體調節劑34個，GABAB受體調節劑12個，GABAc受體調節劑尚未有藥物進入臨床階段；未明確受體的GABA調節劑23個。

3、適應癥：排名靠前的包括癲癇（32）、失眠（20）、焦慮癥（11）、神經性疼痛（10）、Lennox-Gastaut綜合征（7）、嗜睡癥（7）、嗜酒（6）、偏頭痛（6）、帶狀皰疹后遺神經痛（6）、重度抑郁（5）、驚恐癥（5）、帕金森（5）。

4、現將上市的GABA受體調節劑詳細信息統計如下：

二、重點藥物介紹

1、作用于GABAA受體的藥物

（1）苯二氮卓類GABAA受體激動劑

GABAA受體是哺乳動物大腦中含量最多的GABA受體，至少有五個結合點，是一個主要由GABA識別位點、苯二氮識別位點及氯離子通道三個部位組成的復合體。苯二氮卓類是目前臨床上最重要的一類作用于GABAA受體的藥物，主要用于抗焦慮，抗癲癇，抗驚厥，肌肉松弛劑和鎮靜催眠。氯巴占是一種苯二氮卓類衍生物，在世界范圍內被廣泛用于各種癲癇的治療；國內常用的苯二氮卓類有氯硝西泮，硝西泮，由于氯硝西泮的作用時間更長，抗驚厥作用比硝西泮強，所以被應用的更加廣泛。氯硝西泮被批準用于恐慌癥和多種類型癲癇發作的輔助治療：包括Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征、青少年肌陣攣癲癇等綜合征的單藥或輔助治療；同時氯硝西泮對于癲癇共患病，如：睡眠障礙，情緒障礙，焦慮，偏頭痛，自閉癥譜系障礙，癡呆等有一定的治療作用。

（2）非苯二氮卓類GABAA受體激動劑

苯二氮卓類藥物作為常見的鎮靜催眠藥，因其殘留效應、呼吸抑制和耐藥性、成癮性等問題，已漸少用于治療失眠。非苯二氮卓類催眠藥物已成為治療失眠的首選藥物，此類藥物不影響健康人的正常睡眠生理結構，甚至可以糾正失眠患者的睡眠紊亂結構，而且次晨無殘留效應，不易產生耐藥性和藥物成癮性，無反跳性失眠。目前國內臨床常使用的非苯二氮卓類藥物有唑吡坦、艾司佐匹克隆、扎來普隆，通過增加氯離子的傳導而抑制神經系統, 產生鎮靜作用，其選擇性更強、療效更好、且不良反應更少。

2、作用于GABAB受體的藥物

GABAB受體功能的紊亂會導致多種神經系統疾病病理發生，藥物成癮、癲癇和疼痛與GABAB受體的緊密聯系早已被公認[3]。巴氯芬是第一個應用于臨床的GABAB受體激動劑, 具有麻醉、解痙和抗癲癇等作用, 但存在介導認知缺損等副作用。優時比（UCB）的Xyrem（sodium oxybate，羥丁酸鈉）用于治療青少年和7歲以下兒童發作性睡病伴猝倒，其獨特的陽離子組成可降低發作性睡病患者長期用藥后鈉離子攝入過量的風險。

3、作用于GABAc受體的藥物

目前尚未有作用于GABAc受體藥物進入臨床階段，選擇性較好的GABAc受體激動劑即部分折疊的順-氨基巴豆酸，在哺乳動物的視網膜中的表達已得到證實；選擇性GABAc受體拮抗劑4-（1,2,5,6-四氫吡啶）-甲基次磷酸（TPMPA）顯示出重要的生物學活性，包括：（1）提高鼠和雛雞的記憶功能；（2）影響鼠的睡眠-清醒行為；（3）抑制氨誘導的海馬神經元中的細胞凋亡；（4）調節下垂體的激素釋放。

參考文獻

[1] Erika T G , Juan G S , BH José, et al. Novel-SubstitutedHeterocyclic GABA Analogues. Enzymatic Activity against the GABA-AT Enzyme fromPseudomonas fluorescens and In Silico Molecular Modeling[J]. Molecules, 2018,23(5):1128.

[2]閆朝陽, 李旭, 查士銀,等. γ-氨基丁酸的研究與應用進展[J]. 濟南大學學報(自然科學版), 2020(4).

[3] Su M , Zhu Q , Li J X . Research progress ontargets for analgesics[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2018,34(2):161-165.

[4]張宿. γ-氨基丁酸的生理作用及應用[J]. 安徽農業科學, 2019(18):1-9.

來源：新浪醫藥。