干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，冷STING），聚焦也被稱為跨膜蛋白173、藥靶由轉干擾素調節因子3的腫瘤治療調控激活因子以及內質網干擾素刺激蛋白等，主要表達于人的免疫巨噬細胞、T淋巴細胞、靶點樹突狀細胞、冷內皮細胞、聚焦上皮細胞及成纖維細胞等的藥靶由轉粗面內質網、線粒體及微粒體的腫瘤治療外膜上。STING在病毒、免疫細菌及寄生蟲感染觸發的靶點天然免疫反應、機體的冷腫瘤免疫過程以及細胞自噬過程中發揮重要的樞紐作用；通過自身的磷酸化、泛素化和二聚化修飾調節蛋白質合成和IFN表達，聚焦在機體的藥靶由轉多個免疫環節中發揮關鍵作用。許多病毒可以通過與cGAS-STING通路上的信號蛋白相互作用，進而刺激機體產生與正常的免疫應答反應數量不等的干擾素，引起病毒的增殖或自身免疫性疾病；腫瘤細胞增殖能使抗原提呈細胞中的STING活化，從而激活T細胞介導的適應性免疫過程，發揮抗腫瘤作用[1]。

圖片來源：Nature

一、STING及其相關信號通路

固有免疫應答是機體抵御外來病原微生物入侵的第一道防線,該過程主要由表達于機體固有免疫細胞表面的一類能夠直接識別并結合病原微生物或宿主凋亡細胞表面的病原相關分子模式（PAMP）受體誘導發生，這類受體被統稱為模式識別受體，常見的模式識別受體包括視黃酸誘導基因1樣受體、Toll樣受體、2′-5′-寡腺苷酸合成酶、C型凝集素受體以及核苷酸寡聚化結構域樣受體等。研究表明，PAMP被宿主的模式識別受體識別，會通過相關信號通路激活下游接頭分子STING，活化后的STING立即發生構象改變，然后通過自噬小體經內質網、高爾基體被轉運到核外周小體上，該過程同時會導致STING的泛素化，被泛素化的STING通過募集TANK結合激酶1（TBK1）,分別激活下游干擾素調節因子3（IRF3）和信號轉導及轉錄激活因子6（STAT6）誘導Ⅰ型干擾素和趨化因子配體（CCL）2、CCL20等炎癥因子的表達；另外，STING還可通過調控核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）的活性激活轉錄因子核因子κB（NF-κB）,調控腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子的表達。

此外，環磷酸鳥苷-腺苷合成酶（cGAS）作為一個廣譜的胞質DNA識別受體，可以感知細胞質中的DNA，并以GTP和ATP為原料催化合成cGAMP，cGAMP作為第二信使被內質網表面的接頭分子STING識所別，通過STING-TBK1-IRF3、STING-TBK1-STAT6及STING-IKK-NF-κB等信號級聯效應誘導下游相關免疫細胞及炎癥因子的活化與產生，促進宿主的抗感染免疫效應；同時也會加劇機體的炎癥反應性損傷,甚至導致一些自身免疫性疾病的發生[2]。

圖片來源：American Journal of Physiology

二、STING調節劑的研究進展

1、研究情況：其中III期藥物1個，II期藥物5個，I期藥物8個，不明確具體臨床階段藥物1個，臨床前藥物40個。

2、企業情況：其中Takeda在研藥物3個，Merck在研藥物3個，F-star Therapeutics在研藥物3個，GlaxoSmithKline在研藥物3個，Bristol-Myers Squibb在研藥物2個，Silicon therapeutics在研藥物2個，OncoNano Medicine在研藥物2個，Shanghai De Novo在研藥物2個，Mavupharma在研藥物2個。

3、適應癥：其中適應癥為癌癥38個，自身免疫性疾病6個，鱗狀細胞癌6個，轉移性頭頸癌5個，炎癥性疾病4個，淋巴瘤4個，黑色素瘤4個，轉移性乳腺癌4個，肝細胞癌3個。

4、將目前處于臨床階段以上的研究藥物信息統計如下：

三、重點藥物介紹

針對T淋巴細胞浸潤較少的腫瘤，當激活腫瘤中的固有免疫時，能夠將“冷腫瘤”轉變成“熱腫瘤”，是提高腫瘤免疫治療響應的一種重要策略。小分子類免疫激動劑則通過較高腫瘤分布的獨特優勢，不僅有望激活腫瘤中的免疫響應，同時也能減少蛋白多肽類免疫激動劑的系統毒副作用[3]。這也是目前STING激動劑的主要開發原理，現將研究比較靠前的重點藥物統計如下：

1、NBTXR-3

NBTXR-3是由Nanobiotix開發的一種可注射的氧化鉿納米顆粒水性懸浮液，通過一次性腫瘤內注射給藥并通過放射療法激活。通過瘤內注射后，NBTXR-3只有在電離輻射源激活時（通常為放射治療）才能在腫瘤內儲存高能量。放射激活后，高能輻射通過觸發DNA損傷和細胞破壞來殺死腫瘤細胞，以此改善臨床結果。考慮到物理作用機制，NBTXR-3可以擴展到可以用放射療法治療的任何實體瘤中，也可以擴展到任何治療組合中，尤其是免疫檢查點抑制劑。2021年6月，Nanobiotix在ASCO會議上公布了納米藥物NBTXR-3的多項臨床數據， 7例經PD-1抗體治療的患者，NBTXR-3+PD-1抗體聯合治療后，腫瘤都出現了減小。NBTXR-3有多項臨床研究在進行中，其中軟組織肉瘤適應癥已經處于三期臨床階段；對于頭頸癌，相比放療+化療，NBTXR-3聯合放療顯著提高了ORR，完全緩解率提高了1倍；相比與西妥昔單抗+放療+IC，NBTXR-3聯合放療將HPV陽性患者的CR也提高了接近1倍。聯拓藥業去年引進NBXTR-3的大中華區、新加坡、韓國、泰國等國家的權益，支付對價為2000萬美元預付款+2.2億美元里程碑金額。

圖片來源：Nanobiotix官網

2、exoSTING

ExoSTING是由Codiak Bioscience開發，旨在為腫瘤微環境中的APC提供靶向遞送，以局部激活先天免疫反應。STING通路的參與已被證實可引發抗腫瘤反應，但治療開發通常受到非選擇性細胞遞送、對腫瘤中重要免疫細胞的脫靶毒性以及由于滲漏引起的劑量相關毒性等限制，影響STING激動劑進入循環。臨床前研究數據表明，當腫瘤內給藥時，exoSTING會產生有效的、靶向的和全身性的抗腫瘤免疫，而不會產生炎癥細胞因子驅動的不良事件。目前，已啟動exoSTING在實體瘤中的1/2期臨床試驗，適應癥包括轉移性頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、皮膚鱗狀細胞癌和間變性甲狀腺癌等。

圖片來源：Codiak官網

3、IMSA-101

IMSA-101（GB-492）是由ImmuneSensor開發，嘉和生物于2020年6月獲得該品種大中華區的開發權。2021年5月，GB-492在中國的臨床試驗申請獲批，用于評價GB-492在成年難治性或不適合接受標準治療的晚期惡性腫瘤受試者中的安全性和初步有效性，并確定GB-492單藥治療以及聯合重組抗PD-1/L1人源化單克隆抗體（抗PD-1/L1單抗）治療的II期推薦給藥劑量，計劃入組成年難治性或不適合接受標準治療的晚期惡性腫瘤受試者，包括但不限于黑色素瘤，三陰乳腺癌，肝癌，頭頸癌，腎細胞癌，胃食管癌等癌種。此外，嘉和生物還計劃將GB-492與旗下抗PD-1抗體杰洛利單抗（GB-226）聯合開發用于治療實體瘤，預期將獲得積極的協同效應，并將成為國內一款首創新藥。IMSA-101目前正在美國開展一項I/IIa期臨床試驗，旨在評價其在成年難治性或不適合接受標準治療的晚期惡性腫瘤受試者中的安全性和初步有效性。

4、ADU-S100

Aduro Biotech的ADU-S100是一種合成的環狀二核苷酸，是首個進入臨床的STING激動劑。2015年3月，諾華與Aduro就ADU-S100達成合作協議；然而，2019年12月，由于ADU-S100與諾華公司PD-1抗體spartalizumab聯用的I期臨床數據并不樂觀，諾華終止了ADU-S100的開發，Aduro公司最終與ChinookTherapeutics合并，專注于腎臟疾病。動物實驗表明，在獼猴鞘內注射ADU-S100可以顯著提高痛閾、并增加腦脊液 (CSF) 中IFN-β的水平，揭示了STING/INF-I信號軸的鎮痛作用，以及對感覺神經元的調控機制，為ADU-S100應用于神經免疫調節和鎮痛提供新的科學依據[4]。

圖片來源：文獻[4]

5、MK-1454

MK-1454是由默沙東開發，此前作為單一療法用于治療實體瘤，收效甚微；隨后默沙東將MK-1454與其“當家花旦”Keytruda（帕博利珠單抗）組合，目前正在研究這套“組合拳”的療效。在針對晚期實體瘤或淋巴瘤的I期試驗中，MK-1454單藥治療未能產生任何緩解，而當與PD-1抗體帕博利珠單抗聯合使用時，緩解率達到24%，說明了STING激活劑在與免疫檢查點抑制劑聯用上的優勢。

起初STING作為一個免疫炎癥因子而被大量報道,但隨著研究的不斷深入發現,STING可能是機體抗腫瘤免疫中重要的調節靶點之一；另外，STING激動劑的最大潛能是與其它抗腫瘤免疫治療藥物的組合使用后可能產生的巨大效果。總之，STING及其依賴的信號通路與臨床疾病之間的復雜關系還需要不斷研究，作為信號轉導途徑中的一個重要接頭分子，無論其被誘導還是被抑制，都在機體抗感染、炎癥反應及抗腫瘤等方面都發揮了重要作用。

參考文獻

[1] Ma Z, Damania B. The cGAS-STING defense pathway and its counteractionby viruses[J]. Cell host & microbe, 2016, 19(2): 150-158.

[2]胡娟秀, 李承彬. STING與炎癥性疾病的研究進展[J]. 醫學綜述 2020年26卷17期, 3394-3398頁, ISTIC, 2020.

[3] Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and coldtumours with combination immunotherapies[J]. Nature reviews Drug discovery,2019, 18(3): 197-218.

[4] Donnelly C R, Jiang C, Andriessen A S, et al. STING controlsnociception via type I interferon signalling in sensory neurons[J]. Nature,2021, 591(7849): 275-280.

來源：新浪醫藥。