【研究背景】
化學(xué)動(dòng)力療法（CDT）作為一種很有前途的山東師范腫瘤治療方法，因其具有高度選擇性和內(nèi)源性刺激激活的大學(xué)優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注，可實(shí)現(xiàn)腫瘤的法制原位治療。在CDT過程中，備銅利用Fenton反應(yīng)或類Fenton反應(yīng)生成毒性·OH，基納破壞細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，米顆誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。粒用與光動(dòng)力療法和光熱療法相比，于增CDT過程中不需要光等外部能量輸入，材料可以有效克服光穿透組織的山東師范限制，更適合于深部腫瘤的大學(xué)治療。盡管已經(jīng)開發(fā)出不同的法制CDT納米制劑用于癌癥治療，但仍然迫切需要新的備銅更簡(jiǎn)單的策略來提高治療效果。在CDT中，基納活性氧（ROS）的米顆產(chǎn)生水平對(duì)評(píng)價(jià)療效起著重要作用。然而，腫瘤細(xì)胞中高水平的谷胱甘肽（GSH）消耗活性氧，直接降低治療效率。從臨床應(yīng)用來看，開發(fā)合成簡(jiǎn)單、功能多樣、效率更高的CDT試劑仍然是研究者追求的目標(biāo)。
【成果簡(jiǎn)介】
近日，山東師范大學(xué)唐波教授、張衛(wèi)教授聯(lián)合，采用一鍋法設(shè)計(jì)并合成了多功能碳基納米顆粒負(fù)載分散Cu2+（Cu-Cys-CBNPs）。作為支撐材料的CBNP充分分散Cu2+，使之與GSH反應(yīng)，通過類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生毒性較大的·OH，并提高CDT的效率。結(jié)果表明，通過消耗細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑GSH，分散在CBNPs上的Cu2+可以還原為Cu+。同時(shí)，生成的Cu+能與腫瘤組織中過量生成的H2O2反應(yīng)生成·OH，而Cu+被氧化為Cu2+，繼續(xù)消耗腫瘤細(xì)胞中的GSH。GSH消耗與·OH產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)可顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平，引起DNA損傷，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。腫瘤治療結(jié)果表明，Cu-Cys-CBNPs能夠抑制腫瘤生長，并在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤性能。進(jìn)一步小鼠的雙光子成像顯示，Cu-Cys-CBNPs可以穿過血腦屏障（BBB），這給腦部腫瘤的治療帶來了希望。該論文以題為“One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu2+Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT”發(fā)表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
【圖文導(dǎo)讀】
圖一、CBNPs的理化性質(zhì)表征
（a-b）Cu-Cys CBNPs的TEM、高分辨TEM圖像及DLS圖像。
（c-d）Cu-Cys CBNPs的XPS及Cu 2p高分辨XPS譜圖。
（e-g）Cu-Cys CBNPs的紅外圖像、紫外-可見光吸收光譜以及熒光光譜。
圖二、Cu-Cys CBNPs對(duì)GSH消耗
（a）不同材料對(duì)GSH的消耗對(duì)比。
（b）不同濃度Cu-Cys CBNPs對(duì)GSH的消耗對(duì)比。
（c）Cu-Cys CBNPs與GSH反應(yīng)后Cu 2p高分辨XPS譜圖。
（d）Cu-Cys CBNPs與不同濃度GSH反應(yīng)后熒光光譜。
（e）不同濃度Cu-Cys CBNPs對(duì)MB的降解。
（f）Cu-Cys CBNPs與GSH反應(yīng)后再與H2O2反應(yīng)后的Cu 2p高分辨XPS譜圖。
圖三、Cu-Cys-CBNPs對(duì)細(xì)胞內(nèi)含巰基蛋白質(zhì)的影響
（a）通過rdTOP-ABPP方法研究Cu-Cys-CBNPs對(duì)SMMC-7721細(xì)胞中蛋白質(zhì)巰基的影響。
（b）比較Cys-CBNPs（100 μg/mL）和Cu-Cys-CBNPs（100 μg/mL）對(duì)SMMC-7721細(xì)胞中蛋白質(zhì)巰基的影響。
（c）用rdTOP-ABPP方法鑒定的蛋白質(zhì)的Venn圖。
（d）GO（基因本體）功能分析圖。
（e）與Cys-CBNPs和Cu-Cys-CBNPs孵育后SMMC-7721細(xì)胞的存活率。
圖四、Cu-Cys-CBNPs對(duì)細(xì)胞存活的影響
（a）用JC-1（紅色，J-聚集體；綠色，單體）染色的SMMC-7721細(xì)胞中Δψm的流式細(xì)胞術(shù)分析。
（b）不同實(shí)驗(yàn)組在0小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)后的細(xì)胞生長和增殖圖像。
（c）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞凋亡情況。
圖五、體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究
（a）小鼠腫瘤移植和體內(nèi)治療方案。
（b）治療期間小鼠體重變化情況。
（c）治療期間小鼠腫瘤體積變化情況。
（d）不同處理后主要器官和組織的切片圖像。
【結(jié)論展望】
綜上所述，作者通過一鍋法開發(fā)了碳基納米顆粒分散的Cu2+納米顆粒（Cu-cys-CBNPs），它不僅能消耗GSH，影響蛋白質(zhì)巰基，而且能產(chǎn)生·OH，破壞細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。體內(nèi)研究表明，Cu-cys-CBNPs具有良好的CDT效應(yīng)，并能有效抑制腫瘤生長。這些優(yōu)異的特性為Cu-cys-CBNPs成為一種有效的抗腫瘤藥物奠定了基礎(chǔ)。此外，Cu-cys-CBNPs具有出乎意料的穿越血腦屏障的能力，可能被用于治療腦腫瘤。值得注意的是，合成過程中葉酸和嗎啉的摻雜賦予了納米顆粒優(yōu)越的靶向性，從而簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)了納米材料的功能化。這項(xiàng)工作提供了一種有前途的抗腫瘤藥物，并為構(gòu)建多功能納米平臺(tái)提供了一種新的策略。
文獻(xiàn)鏈接：One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu2+Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202114373)
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