近日，基礎(chǔ)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉浥課題組研究發(fā)現(xiàn)分子生物鐘對mTORC1信號通路的醫(yī)學(xué)院劉浥課調(diào)控機(jī)制。12月6日，題組通路相關(guān)研究成果以《節(jié)律蛋白Per2通過招募TSC1到mTORC1復(fù)合物來抑制mTORC1信號通路的發(fā)現(xiàn)分生活性》（”The Circadian Protein Period2 Suppresses mTORC1 Activity via Recruiting Tsc1 to mTORC1 Complex”）為題在線發(fā)表于《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）雜志。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了Per2在調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的物鐘全新功能，還闡明了肝臟中饑餓抑制mTORC1的對m的調(diào)新機(jī)制。

雷帕霉素機(jī)能靶標(biāo)蛋白（mTOR）是信號一個(gè)進(jìn)化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是控機(jī)為響應(yīng)環(huán)境中營養(yǎng)素與生長因子等信號變化而進(jìn)行細(xì)胞生長與代謝活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。mTOR存在于兩種復(fù)合物中，基礎(chǔ)mTOR復(fù)合物1（mTORC1）與mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。醫(yī)學(xué)院劉浥課這兩種復(fù)合物受到不同上游信號的題組通路調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不同的發(fā)現(xiàn)分生下游產(chǎn)物。比如，物鐘mTORC1信號通路整合至少五種主要的對m的調(diào)細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外信號——生長因子，壓力，信號能量狀態(tài)，供氧與氨基酸——來控制蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成以及細(xì)胞自噬等過程。盡管已有部分研究顯示mTORC1信號通路呈現(xiàn)晝夜振蕩的規(guī)律，并暗示分子生物鐘在其中的重要作用，但是分子生物鐘調(diào)控mTORC1信號通路的具體機(jī)制仍未明確。

研究發(fā)現(xiàn)，核心節(jié)律蛋白Per2能夠特異性地與mTORC1發(fā)生結(jié)合，并作為支架蛋白招募Tsc1到mTORC1，從而特異性地抑制mTORC1的活性。而且，Per2對mTORC1的抑制作用以及mTORC1的振蕩規(guī)律均取決于Tsc1與mTOR二者的互作強(qiáng)度，且不依賴經(jīng)典的Tsc1/Tsc2-Rheb通路來實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步，通過嘌呤霉素?cái)z取實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)（MTT），免疫熒光以及透射電鏡等技術(shù)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)，Per2缺失能夠顯著增強(qiáng)蛋白合成與細(xì)胞增殖，并強(qiáng)烈抑制體內(nèi)與體外的自噬過程。此外，在饑餓條件下胰高血糖素-Creb/Crtc2信號流能夠誘導(dǎo)Per2的表達(dá)，從而發(fā)揮對mTORC1信號通路的抑制作用。而由于Per2與Crtc2的缺失所導(dǎo)致的mTORC1的激活效應(yīng)可通過過表達(dá)Per2補(bǔ)償性逆轉(zhuǎn)。

綜上所述，該研究論證了分子生物鐘負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的關(guān)鍵蛋白Per2是連接胰高血糖素- Creb/Crtc2信號流與mTORC1信號通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。先前已有研究表明Per2是一個(gè)抑癌基因，結(jié)合mTOR信號通路在癌癥中的作用，該研究不僅提出了Per2發(fā)揮抑癌作用的新機(jī)制，也為治療癌癥以及其他由于mTOR信號紊亂而發(fā)生的疾病提供新思路。

中科院上海生命科學(xué)研究院博士研究生武蓉為論文的第一作者。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院代謝分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/生物化學(xué)與分子生物學(xué)系教授劉浥為論文的通訊作者。該研究得到了蘇州大學(xué)徐瓔教授的大力支持與幫助。研究得到科技部973基金，國家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。

（封面制圖：陳文雪）

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