彌漫性膠質瘤是程療腦瘤最常見的原發性人腦腫瘤,主要分為異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變型膠質瘤和IDH野生型膠質母細胞瘤(最具侵襲性和不可治愈的碑治腦瘤類型)。這類腫瘤目前仍無有效的程療腦瘤治療方法,現有的碑治治療途徑很大程度上無法防止復發。
雖然免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗體為多種癌癥的程療腦瘤治療帶來了變革,但近期的碑治一項III期臨床試驗顯示,在復發性膠質母細胞瘤(GBM)中,程療腦瘤PD-1抗體未顯示治療益處。碑治探索治療彌漫性膠質瘤更有潛力的程療腦瘤靶點和療法是很多研究組仍在努力的方向。
2月15日,碑治最新發表在Cell雜志上的程療腦瘤一篇論文中,來自Dana-Farber癌癥研究所、碑治麻省總醫院以及Broad研究所的程療腦瘤科學家們報道一項里程碑進展。他們發現了惡性腦腫瘤免疫治療的碑治一個潛在新靶點,該靶點是程療腦瘤一種抑制T細胞抗癌活性的分子,因此大大阻礙了免疫療法的療效。
具體來說,科學家們發現的被稱為CD161的分子是一種抑制性受體。在分析來自彌漫性膠質瘤患者的樣本時,研究者們發現,浸潤到腫瘤中的T細胞表達CD161。而腫瘤細胞和大腦中免疫抑制性髓系細胞上的CLEC2D分子會激活CD161受體,最終,CD161的激活削弱了T細胞對腫瘤細胞的攻擊。
那么,科學家們是靠什么發現CD161的呢?答案是單細胞RNA測序(RNA-seq)技術。應用該技術,研究人員能夠獲得單個細胞的遺傳信息。
在這項研究中,研究者們利用單細胞RNA-seq技術分析了來自31例膠質瘤患者新鮮腫瘤樣本的腫瘤浸潤T細胞,以繪制這類T細胞的基因表達圖譜。在分析RNA-seq數據時,研究人員鑒定出由KLRB1基因編碼的CD161蛋白是一種潛在的抑制性受體。然后他們使用CRISPR/Cas9基因編輯技術去滅活T細胞中的KLRB1基因,結果表明CD161抑制了T細胞的殺傷功能。
為了確定阻斷CD161通路是否能恢復T細胞攻擊膠質瘤細胞的能力,研究人員采用了兩種方法來使CD161無法發揮作用:1)敲除了編碼CD161的基因KLRB1;2)利用抗體來阻斷CD161-CLEC2D通路。
在膠質瘤動物模型中,阻斷CD161通路能夠大大增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷,并改善了實驗動物的存活情況。具體來說,科學家們在兩種不同的GBM動物模型中進行了測試。他們向嚙齒動物中植入來自人類患者的三維腫瘤細胞簇,這些動物隨后形成入侵大腦的侵襲性腫瘤。腫瘤形成后,科學家們向一些動物的腦脊液中注射了KLRB1基因被刪除的T細胞,向另一些動物的腦脊液中注射了KLRB1基因未被刪除的T細胞。結果顯示,經缺乏KLRB1基因的T細胞治療后,模型動物腫瘤生長減緩,兩種膠質瘤動物模型中,這種治療都帶來了顯著的生存益處。
令人鼓舞的是,阻斷CD161-CLEC2D通路似乎還降低了T細胞耗竭,表現為PD-1表達降低。T細胞耗竭,即T細胞殺傷性功能的喪失,是癌癥免疫治療的主要障礙。
研究還表明,CD161-CLEC2D通路也與許多其它主要的人類癌癥類型相關,包括黑色素瘤、肺癌、結直腸癌和肝癌。
進一步的分析顯示,很少有從膠質瘤中分離出的T細胞表達的PD-1多于CD161。因此,科學家們認為,對于膠質瘤來說,CD161可能是一個非常有吸引力的靶點,因為該分子在CD8+T細胞和CD4+T細胞(參與抗腫瘤反應的兩種T細胞類型)中都表達,且很大一部分T細胞表達的CD161多于PD-1蛋白。
“綜上所述,我們的研究表明,CD161-CLEC2D是彌漫性膠質瘤免疫治療的全新潛力靶點。抑制CD161-CLEC2D通路的抗體可能能夠通過增強不同T細胞群的抗腫瘤功能與PD-1抗體產生協同作。此外,這些發現的意義可能不局限于彌漫性膠質瘤患者,因為還有多種其它人類癌癥也表達CD161。這意味著,靶向CD161-CLEC2D通路可能具有非常廣泛的抗癌作用。”論文作者總結道。
參考資料:
1# Nathan D. Mathewson et al. Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis. Cell(2021).
2# New immunotherapy target discovered for malignant brain tumors(來源:Dana-Farber Cancer Institute)
來源:新浪醫藥。