作者：識林-苜蓿
總部位于英國的樺樹 Amryt Pharma 公司的樺樹皮提取物 Filsuvez（oleogel-S10）有望成為第三個通過 FDA 批準(zhǔn)的植物藥，并且有可能是皮提A批首個獲批用于罕見遺傳性皮膚病大皰性表皮松解癥（EB）的產(chǎn)品。
Filsuvez 一般被稱為樺木三萜，取物反映了其作為混合物而非單一物質(zhì)的有望藥鑒別。Filsuvez 用含有樺樹樹皮（樺木皮層）的準(zhǔn)的植物干提取物，一種提供樺木腦和相關(guān)三萜化合物的第款天然物質(zhì)，與葵花籽油一起制成油凝膠，樺樹用于局部給藥。皮提A批FDA 已對 Amryt 的取物 oleogel-S10 用于治療交界性和營養(yǎng)不良性 EB 皮膚表征的新藥審評（NDA）指定了 2021 年 11 月 30 日的優(yōu)先審評日期。
根據(jù) Amryt 公司的有望藥投資者材料，F(xiàn)ilsuvez 通過刺激角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和促進(jìn)分化為成熟的準(zhǔn)的植物上皮皮膚細(xì)胞來加速傷口愈合。該藥與 Mallinckrodt 公司的第款 StrataGraft（鼠膠原-dsat中的同種異體培養(yǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞）不同，不是樺樹再生療法，F(xiàn)DA 于 2021 年 6 月 15 日批準(zhǔn) StrataGraft 用于成人深度部分厚度燒傷患者。皮提A批
根據(jù) FDA 于 2016 年發(fā)布的取物《植物藥研發(fā)》指南，F(xiàn)DA 認(rèn)為“植物藥產(chǎn)品”不包括源于經(jīng)過轉(zhuǎn)基因（例如通過重組DNA技術(shù)或克隆）以期產(chǎn)生單分子實體的植物物種的材料，也不包括高度提純原料藥，包括天然物（例如紫杉醇）或經(jīng)化學(xué)修飾的化合物（例如合成自薯蕷提取物的雌激素類）。
目前僅有兩種植物藥獲得了 FDA 的批準(zhǔn)：Medigene AG 公司的外用綠茶提取物 Veregen（茶多酚）于 2006 年被批準(zhǔn)用于治療生殖器疣；Salix 公司一種從秘魯巴豆紅色乳膠粗品中提取的口服止瀉藥 Fulyzaq（crofelemer），于 2021 年底獲批用于治療接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的成人 HIV/AIDS 患者的非感染性腹瀉。Veregen 審評文件中英文對照內(nèi)容可登錄識林查閱，F(xiàn)ulyzaq 審評中文翻譯也將很快推出。
Veregen 和 Fulyzaq 均根據(jù) FDA 于 2004 年發(fā)布的指南獲批，F(xiàn)DA 于 2016 年發(fā)布了新的定稿指南取代了 2004 年和 2015 年的指南草案，新指南的編寫建立在植物藥后期開發(fā)和 NDA 提交的經(jīng)驗之上，目前尚沒有根據(jù) 2016 年新植物藥研發(fā)指南批準(zhǔn)任何植物藥。
雖然 oleogel-S10 從未上市銷售，但最初的開發(fā)商 Birken AG 于 2016 年在歐洲以 Episalvan 的商品名獲得了該產(chǎn)品的批準(zhǔn)，作為一種用于治療皮膚傷口的“草藥產(chǎn)品”，尤其是部分厚度燒傷和分裂厚度皮膚移植供區(qū)傷口。在 Amryt 于 2016 年底收購 Birken AG 時，公司將 oleogel-S10 的開發(fā)重點轉(zhuǎn)移到 EB，EB 產(chǎn)生的皮膚傷口與部分厚度傷口類似。Amryt 不打算將 oleogel-S10 商業(yè)化用于部分厚度傷口。Amryt 解釋指出，“我們的戰(zhàn)略是獲取、開發(fā)和商業(yè)化治療罕見疾病的產(chǎn)品。”作為 oleogel-S10 產(chǎn)品的新所有者，Amryt 對 Birken 于 2011 年在 EB 中進(jìn)行的“非常小的概念驗證研究”感興趣。
EB 試驗
Amryt 執(zhí)行了一項 10 名患者的 IIa 期研究和一項招募了 223 名患有嚴(yán)重 EB — JEB、DEB 和 Kindler 綜合征患者的 III 期研究（EASE 研究），70% 的 III 期患者未滿 18 歲。Amryt 首席執(zhí)行官 Joe Wiley 在公司最近的季度財報電話會議上指出，“EASE 研究是迄今為止在 EB 中進(jìn)行的最大的 III 期試驗，也是第一個顯示出積極讀數(shù)的試驗。”
EASE 研究的主要終點是在 45 天內(nèi)首次完全必要 EB 目標(biāo)傷口的患者比例，oleogel-S10 組的 41.3% 和對照組的 28.9% 達(dá)到了這一指標(biāo)。“這相當(dāng)于目標(biāo)傷口閉合的可能性增加了 44%。”
盡管 Episalvan 的經(jīng)驗可以提供一些背景，但 EB 的罕見性給孤兒藥的開發(fā)帶來了監(jiān)管挑戰(zhàn)。Amryt 表示，“由于研究規(guī)模較小，我們預(yù)期 FDA、EMA 和其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)將評估安全性數(shù)據(jù)以補(bǔ)充 EASE 試驗數(shù)據(jù)。”
因此，Amryt 正在使用 Filsuvez NDA 中 Birken 在部分厚度傷口患者中進(jìn)行的三項 III 期試驗，“我們認(rèn)為這些試驗的數(shù)據(jù)支持評估 oleogel-S10 治療 EB 的安全性和有效性。EB 患者也有部分厚度傷口（PTW），導(dǎo)致傷口愈合的過程涉及相同的細(xì)胞機(jī)制。”
III 期 PTW 試驗證明了傷口愈合加速，因此“為 oleogel-S10 的生物活性和藥效學(xué)作用提供了關(guān)鍵的臨床證據(jù)。”但是，試驗人群的差異：成人接受 PTW 急性治療與 EB 兒童長期使用，可能是個問題。
CMC 快速通道
植物藥研發(fā)和監(jiān)管面臨的最大挑戰(zhàn)之一是藥物鑒別和表征。FDA 審評員將 Crofelemer 描述為“就其性質(zhì)而言……，比 FDA 批準(zhǔn)的純化新分子實體更復(fù)雜和異質(zhì)性”，審評中值得關(guān)注的是最終由時任 CDER 主任的 Janet Woodcock 裁定的化學(xué)、制造和控制審評員與植物藥審評小組審評員之間的爭論。
雖然 Crofelemer 很復(fù)雜，但 Veregen 是一種“相對簡單的植物藥” , 來自單一植物的單個組分。盡管如此，Veregen 也對 FDA 的監(jiān)管方法提出了挑戰(zhàn)，審評員指出 , 需要對批間的治療一致性進(jìn)行“新的監(jiān)管思考。”
Amryt 認(rèn)為，其快速通道認(rèn)定為解決 Filsuvez 的制造和質(zhì)量問題提供了寶貴的論壇。在滾動 NDA 提交過程中 , “我們能夠與 CMC 部分一起，確保我們理解 FDA 的觀點。”
Amryt 將在 Birken 在德國建立的“定制工廠”生產(chǎn) Filsuvez。
來源：新浪醫(yī)藥。
