今天輝瑞公布了其JAK抑制劑Xeljanz與TNF抗體、口入口服包括艾伯維的版修暴露藥王修美樂和安進的恩利比較的一個上市后四期臨床試驗結果。這個試驗招募4400位50歲以上、美樂至少有一個心血管風險因素的安全風濕性關節炎患者，比較Xeljanz和注射抗體藥物對惡性腫瘤和心血管事件的隱患影響。結果Xeljanz組3.37%患者發生心血管事件、口入口服抗體組只有2.55%，版修暴露惡黑以外惡性腫瘤發生率為4.19%對2.89%，美樂心梗和肺癌為最主要風險。安全Xeljanz是隱患輝瑞重要產品、去年銷售超20億。口入口服受此消息影響輝瑞今天下滑近3%。版修暴露

藥源解析

當今藥王修美樂雖然面臨K藥的美樂威脅和專利過期即將卸任，但這個產品以及整個TNF抑制劑家族是安全新藥史上最成功的藥物之一。一個主要原因是隱患這條通路與很多自身免疫疾病相關，修美樂有十幾個大大小小的適應癥、成為平臺藥物的經典案例。但是如此重要的通路也參與很多正常生理過程，所以風險與收益哪邊更重得看疾病的嚴重程度、其它競爭療法、藥物干預方式、藥物選擇性等諸多因素。

修美樂上市于2002年，彼時常見慢性病是制藥業主攻的方向。當時藥王一日一次口服的降脂藥立普妥是大小藥廠的最高理想，潛移默化地影響新藥開發策略。修美樂很快獲得了幾個大型自身免疫疾病標簽，銷售從第二年開始就顯示重磅藥物潛力。但是這個抗體藥物有個明顯的缺陷就是需要注射，尤其是對于關節炎這個特殊疾病、很多患者因為關節活動不便自我注射困難很大，另外也有一些患者天生暈針。在當時口服藥物如日中天的壓力下很多廠家都竭盡全力去尋找口服版的修美樂。

TNF與受體結合后需要胞內的JAK家族激酶傳遞這個信息，所以JAK家族抑制劑、包括現在銀屑病新貴TYK2抑制劑成為第一目標。但當時激酶抑制劑還處于萌芽期，用途完全限制在腫瘤領域。輝瑞第一個上市了腫瘤以外激酶抑制劑Xeljanz，這個化合物與當時的其它激酶抑制劑比無論選擇性和理化性質都好不少、大大提高了激酶抑制劑的信譽。盡管這個化合物選擇性在激酶抑制劑里算是好的，但仍然是個JAK1/JAK3雙抑制劑。當時輝瑞發表的文章認為這個雙靶點活性可能是療效好于預期的原因，但現在回頭看可能也參與了副作用的發生。

不僅是Xeljanz，最近幾年整個JAK家族抑制劑都副作用緋聞纏身、多半帶有黑框警告，專家預測今天這個結果會令FDA對這類藥物更加謹慎。JAK這樣表達廣泛、參政積極的野生型靶點雖然可能在多種疾病發生中起重要作用、因此可能產生平臺型藥物，但硬幣的另一面是也可能有更多副作用。即使不考慮藥物選擇性，單個蛋白功能障礙既然能導致癥狀廣泛的所謂綜合征、藥物干預也可能產生多種副作用。當然JAK家族也遇到有用的副作用如促進毛發再生。

這個結果也令人想起另一類抗炎藥物COX2抑制劑的經歷。當年COX2也是前景一片光明的關節炎藥物，但后來也發現能增加心血管事件、導致萬洛的撤市。人體在演化過程中要平衡各種得失，做抗癌藥的經常問為何免疫系統不能工作再努力點防止腫瘤的發生。事實上自身免疫疾病可能就是為了避免對物種延續影響更大的心血管、腫瘤等疾病在傳宗接代前出現機體付出的代價。用選擇性有限、接近KO活性的粗獷劑量去干擾這個精雕細琢的復雜機制還不能有副作用也是有點難為藥物化學家了。