2021年5月28日，首款FDA宣布加速批準KRAS抑制劑Lumakras（sotorasib，抑制藥物AMG510）上市【1】，劑獲加速用于治療攜帶KRAS G12C突變的批準非小細胞肺癌（NSCLC）患者，至此，不可靶點結束了KRAS靶點無藥可用的成藥歷史。
KRAS基因致癌機制
RAS（KRAS，逆襲NRAS和HRAS）是多款癌癥中最常見的突變基因家族。KRAS突變是首款已知的三種最致命的癌癥——肺癌、結直腸癌和胰腺癌的抑制藥物重要驅動因素。同時，劑獲加速KRAS基因突變是批準最早發現的致癌基因突變之一，也是不可靶點人類癌癥中最常見的致癌基因突變。90%的成藥胰腺癌，30%~40%的逆襲結直腸癌，15%~20%的肺腺癌中都存在KRAS基因突變【2】。這些突變主要發生在第12位密碼子處，也就是12位的甘氨酸變成了半胱氨酸，即KRASG12C，非小細胞肺癌中大約有13%的患者攜帶了這一突變【3】。
RAS蛋白本身是一個信號蛋白，具有GTP酶活。它在結合GTP時是激活狀態，可以激活一系列的下游通路，而結合的GTP被水解成GDP后，RAS變回失活狀態。致癌突變的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表現出GTP酶活性的受損，導致RAS蛋白持續激活。
Lumakras攻破不可成藥靶點
雖然KRAS的致癌原理早就闡明了，但在Lumakras之前的30多年一直沒能有KRAS靶向藥問世。KRAS一度被認為是“不可成藥”靶點。
在對化合物與KRAS G12C突變體結合的復合體的晶體學研究時，發現了KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結合的“口袋”。小分子化合物與這個“口袋”結合后能夠將KRAS G12C突變體“鎖死”在失活的構象，從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標。
Lumakras正是根據KRAS的致癌機制研發的一款藥物，它和目前處于臨床開發階段的多個KRAS G12C共價抑制劑均靶向這一結合“口袋”【4】，通過跟失活狀態下的KRASG12C突變蛋白結合，把異常激活的KRASG12C蛋白強行拉回失活狀態。Lumakras具有較長的半衰期，以實現持久和連續的KRAS抑制作用，并導致深而持久的抗腫瘤活性。
Lumakras臨床療效
本次獲批基于一項名為CodeBreak 100的研究數據。研究共納入129例既往接受過化療和/或免疫療法疾病進展KRASG12C突變NSCLC患者，在納入有效性分析的124例患者中，中位隨訪12.2個月后，共有46例受試者達到確證的緩解，包括3例完全緩解（CR）和43例部分緩解（PR），Lumakras組患者達到了37.1%的客觀緩解率（ORR）。客觀緩解中位時間為1.4個月，中位緩解持續時間為10個月，43%產生應答的患者接受繼續治療并且疾病未發生進展。疾病控制率（DCR）為80.6%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月【5】。
多款藥物展現臨床療效
曾經的不可成藥靶點迎來逆襲。目前，靶向KRAS的治療已經成為臨床研究重點，除Lumakras外，還有多款藥物已公布臨床療效。
MRTX849
MRTX849是一款針對 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑。在2021年歐洲肺癌大會(ELCC 2021)上，公布了KRYSTAL-1的研究結果。
KRYSTAL-1研究為一項多隊列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，納入了KRAS G12C 突變NSCLC患者、結直腸癌患者(CRC)患者和其他實體瘤患者。
ELCC 2021公布了NSCLC隊列的數據。在可評估的51例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達64％（9/14）。中位緩解持續時間（DoR）9.2個月【6】。
VS-6766
VS-6766是一種RAF/MEK抑制劑。在AACR 2020年會上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯用治療RAS突變的實體瘤患者的I期臨床試驗結果。研究中10例KRAS突變非小細胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過30%。該聯合方案耐受性良好，最常見的不良反應是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉氨酶升高，高膽紅素血癥和惡心，所有不良反應均可逆【7】。
BGB-283
BGB-283是一種新型RAF抑制劑，以獨特的二聚體形式存在，還能抑制EGFR活性。在臨床前的模型中以及BRAF V600E突變、非V600E BRAF突變、KRAS/NRAS突變的腫瘤患者身上均顯示抗腫瘤活性。
2020年，在《Journal of Clinical Oncology》發表的一項首次在人體中進行的I期劑量遞增/劑量擴展研究評估了BGB-283在B-RAF或K-RAS/N-RAS突變的實體瘤患者中的安全性、耐受性和療效。
研究結果顯示，BGB-283的最大耐受劑量為40mg/d。劑量限制性毒性包括可逆性血小板減少和非血液學毒性。在整個研究中，最常見的≥3級治療中出現的不良事件是高血壓（17.6％）和疲勞（9.9％）。其中，1例B-RAF突變的黑色素瘤患者獲得了完全緩解，8例B-RAF突變患者達到經證實的客觀緩解，另有1例K-RAS G12C突變 NSCLC患者部分緩解【8】。
綜上，無論是已經獲批的Lumakras，還是展現很好臨床療效的MRTX849，歷經多年，不可成藥的靶點終于迎來突破，這為全球腫瘤患者帶來福音。相信在不太遙遠的未來，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面。
參考：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.
2.Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras oncogene inlung carcinoma but not in normal tissue of the same patient[J]. Science, 1984,223(4637): 661-664.
3.AACR ProjectGenie Consortium. AACR Project GENIE: powering precision medicine through aninternational consortium[J]. Cancer discovery, 2017, 7(8): 818-831.
4.K-Ras（G12C）inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions, doi:10.1038/nature 12796.
5.AMG 510 Shows Activity beyond NSCLC. Cancer Discov, 2020, 10: 1084-1085.
6.KRYSTAL-1：Activity and preliminary pharmacodynamic analysis of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) harboring KRASG12Cmutation.
7.Christina Guo, et al., Br J Cancer. 2021 Apr 15.
8.Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 17[Online ahead of print]. DOI: 10.1200/JCO.19.02654.
來源：新浪醫藥。
