波生坦由瑞士愛克泰隆公司開發，波生首先于2001年獲美國FDA批準，坦構毯式是效關系試治療肺動脈高壓的首創藥物。波生坦可顯著降低患者肺和全身血管阻力，錯探程從而可在不增加患者心率的索地索歷情況下增加心臟的輸出量、改善患者的波生運動能力和血流動力學指標，故自上市后一度居于肺動脈高壓用藥市場之首。坦構毯式2006年進入中國市場時價格極高，效關系試為了能更好的錯探程開拓我國市場，價格雖逐年下降，索地索歷但仍不菲，波生甚至有些患者每個月的坦構毯式工資還不夠一盒藥錢。目前國內只有原研藥，效關系試尚無仿制藥上市，錯探程相比之下，索地索歷印度生產波生坦仿制藥，售價為2300元，約為原研藥的6折。
故本文將簡要介紹波生坦的研發之旅，愿越來越多的國內企業加強對該類藥物的研發，給患者以光明和希望。
01
先導化合物的發現
由于缺乏內皮素受體(ET)的三維結構信息，研發人員難以進行理性的分子設計。故以10個化合物為一組的混合物為受試對象，通過高通量篩選獲得了10萬個化合物，發現化合物A具有較好的生物活性。該衍生物除了容易合成外，還具有優化位點多的優勢，所以是一個比較理想的先導化合物。嘧啶環除1位和3位不能變換外，其余的位置均可進行修飾，研發人員通過構效關系和試錯探索等方法，對其進行了全面的研究，共合成了1200個目標化合物，并測定了它們的生物活性。
02
嘧啶環4位取代基的變換
磺酰胺的NH甲基化后，活性顯著降低，表明氮上的氫原子對活性的必要性。4位苯環上的Cl被CF3取代后，對ETA的活性略有降低，但是對ETB的活性提高三倍，這可能是由于CF3的空間體積大，疏水常數大，提示了苯環上的親脂性基團可能有利于提高活性，這為后續的優化提供了方向。
03
嘧啶環5位取代基的變換
進一步用親脂性更強的叔丁基取代三氟甲基，同時對5位苯環上的取代基進行變換，合成的化合物中，3的活性顯著提高，且動物試驗表明對高血壓猴具有較好的降壓活性。將化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有降低，但是可顯著的提高擴張大鼠主動脈活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。
04
嘧啶環2位取代基的變換
在化合物4的嘧啶環的2位上引入苯環后活性顯著提高(pA2=6.90)。并在此基礎上做進一步的結構優化，結果顯示2位被2'-嘧啶環取代后的化合物6，對ETA和ETB均有良好的活性，且功能活性高達pA2=7.40。對衍生物6的構效關系研究表明，去除叔丁基則活性降低(7)；磺酰胺基甲基化后活性消失(8)；苯環5位的甲醚基去甲基化成羥基活性顯著減弱(9)；嘧啶母核換成苯基的活性也減弱(10)。
05
成藥性研究
理化性質研究發現，衍生物6在水中的溶解度為0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。藥動學研究發現，口服生物利用度F=50%，口服給藥后3～5 h血藥濃度達到峰值。分布容積大約為18 L·kg-1，清除率大約為8 L·h-1，消除半衰期t1/2為5.4 h，與血漿蛋白結合率98%，主要是白蛋白，具有較好的成藥性。隨后將其命名為波生坦(bosentan)，經臨床Ⅲ期試驗研究，于2001年美國FDA批準上市，用于治療肺動脈高壓。每日口服2次，初始劑量每次62.6 mg，維持劑量為每次125 mg。
參考文獻
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und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany
[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.
來源：新浪醫藥。
