日前，附屬復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿男生殖系統腫瘤多學科綜合診治團隊首席專家葉定偉教授率領研究團隊，腫瘤中國首次揭示了中國前列腺癌患者DNA修復相關基因胚系變異特征，醫院研究填補了我國在高致死性前列腺癌研究領域的泌尿空白。近日，外科研究成果以《中國前列腺癌患者的團隊圖譜DNA修復基因胚系突變譜》（“Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients”）為題發表于《歐洲泌尿外科學》（European Urology）。

前列腺癌是首次死性我國男性發病率位列第六的惡性腫瘤，也是揭示基因近年來發病率增長最快的惡性腫瘤，在上海發病率已升至第四位。前列由于人口基數大和老齡化，腺癌我國前列腺癌的附屬年死亡人數高達51895人，將近美國前列腺癌的腫瘤中國年死亡人數的兩倍。因此，醫院研究如何降低我國前列腺癌死亡率是泌尿迫在眉睫的問題。

葉定偉表示，外科與其他惡性實體腫瘤相比，前列腺癌具有巨大的個體差異。盡管大多數前列腺癌“相對溫和”，但是其中也潛藏著一部分兇猛類型。既往研究表明，攜帶胚系DNA修復基因致病突變的前列腺癌惡性程度高且對現行治療方法反應不佳，致死率高，這種類型被稱為高致死性前列腺癌。而對該類型前列腺癌的攻關，有利于降低前列腺癌的整體死亡率。

隨著腫瘤學領域中TOPAR-A、TRITON2以及TOPARP-B等多項研究結果公布，證實了高致死性前列腺癌患者也可從針對性的靶向治療獲益。遺憾的是，我國前列腺癌患者在該領域的研究相對滯后，中國前列腺癌患者基因變異特征，特別是最受關注的DNA修復相關基因胚系變異比例，以及其與西方患者差異的研究長期處于空白階段。

為了突破這項瓶頸，葉定偉近年來率領研究團隊基于大樣本中國前列腺癌人群，繪制出了中國前列腺癌患者胚系DNA修復基因突變譜。研究團隊發現，中國轉移性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為8.1%。該研究證實，雖然中西方前列腺癌發病率差異較大，但患者中胚系DNA修復基因突變的高致死性前列腺癌比例則與歐美人群相仿。

葉定偉表示，該研究結果對于中國前列腺癌的精準防治策略有著重要的指導意義。胚系DNA修復基因突變是可遺傳的突變，可導致發生前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的風險增加。因此，明確中國前列腺癌患者胚系DNA修復基因突變譜并準確識別突變攜帶者，對建立家庭的預防策略、早診早治，防治前列腺癌以及相關惡性腫瘤有重要意義。另一方面，通過早期識別，有助于找到疾病“發展兇猛”的突變攜帶者，并且可以有機會參加PARP抑制劑、免疫治療等多項個體定制的臨床試驗，讓每個高度惡性的患者從初診即獲得最佳的精準治療，而不是在“標準方案”治療下等待疾病的進展。

隨著第二代測序技術（next generation sequencing，NGS）在前列腺癌診療中愈加廣泛地應用，前列腺癌精準診治策略已使越來越多的患者受益。已有的研究已表明，對于同源重組修復缺陷的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，可從奧拉帕利和鉑類化療藥物中獲益；針對免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗體，未經篩選的前列腺癌患者受益有限，然而錯配修復缺陷及高度微衛星不穩定型前列腺癌患者則可接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療。除提示藥物敏感性外，NGS基因檢測對于驅動基因突變患者發病風險的預估也起著重要作用。如何利用NGS精準定位可使前列腺癌患者獲益的同時避免過度檢測，以及針對突變基因進行解讀提供后續診療建議，從而為中國前列腺癌患者制定個體化的治療方案是每位臨床醫師面臨的重要問題。為此，2018年，中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會前列腺癌學組組織專家撰寫了《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》，以規范并促進NGS基因檢測在前列腺癌診療中的應用。

“除大量的科學研究外，我們還需要大量的臨床時間來將前列腺癌精準治療策略落到實處，”葉定偉強調。在2018年8月10日，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科精準醫學門診正式開診。至此，泌尿腫瘤的精準醫學模式正式與患者“面對面”：每個星期五的上午，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿腫瘤多學科團隊的多名資深腫瘤遺傳咨詢師，面向所有泌尿腫瘤患者或者對遺傳性泌尿系統腫瘤有疑問的患者、家屬，提供泌尿腫瘤相關的精準治療和遺傳咨詢。

“本次有關中國前列腺癌患者DNA修復相關基因胚系變異特征的最新研究，既是對于《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》的最佳實踐，也是精準醫學門診工作的升華”，葉定偉說道，“前列腺癌精準診治模式的推廣需要全國各地泌尿外科領域專家的共同參與，我們也致力于將該模式變得可推廣、可復制，讓市民享受到精準化的健康管理與醫療服務。”
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科葉定偉教授和朱耀教授為論文的共同通訊作者，韋煜醫生和吳俊龍醫生為論文的共同第一作者。
 

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