剛剛落幕的感雙腫瘤領域標桿學術盛會、第58屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會設計了“Bispecifics : Are two better than one?”的特異體引特別專題，ASCO歷史上首次針對3項特異性雙抗研究進行專題討論，性抗業內高度關注。領第
無獨有偶，波制6月8日全球首個CD20/CD3 T細胞結合雙特異性抗Lunsumio（mosunetuzumab）獲歐盟委員會附條件批準上市再次引起行業對雙抗的藥產業革關注。兩大事件似乎在預兆：特異性免疫雙抗正撲面而來。感雙
Are two better than one?ASCO大會專家以3項研究來表達他們的特異體引看法。
三項雙抗臨床研究回顧
第一項研究來自國內創新生物制藥企業康方生物，性抗探索了PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利（AK104）聯合標準治療一線治療復發或轉移性宮頸癌。領第結果顯示：在10mg/kg劑量時，波制無論PD-L1表達與否，藥產業革AK104聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗的感雙客觀緩解率（ORR）為79.3%；針對CPS≥1的人群，ORR為82.4%；針對CPS＜1的特異體引人群，ORR為75.0%。性抗研究中，≥3級治療相關不良反應（TRAE）發生率為60.0%。在這項研究中，AK104延續了其在二/三線治療復發性或轉移性宮頸癌(R/M CC)中的優異表現，預示其具有全面覆蓋R/M CC人群的巨大潛力。
第二項研究來自阿斯利康旗下子公司MedImmune，探索了PD-1/CTLA-4雙抗MEDI5752一二線治療晚期腎細胞癌，是MEDI5752的首次人體試驗。初步結果顯示，MEDI5752一線治療腎細胞癌時可帶來深度持久的腫瘤緩解，且750mg和1500mg劑量療效相似，但低劑量耐受性更好。
對于這兩項靶向PD-1/CTLA-4的研究，Vanderbilt-Ingram癌癥中心的Brian I. Rini認為，“PD-1和CTLA-4雙特異性阻斷具有靶向腫瘤T細胞的理論優勢，具有特異性、更有效的阻斷和持久的臨床療效。宮頸癌的早期臨床資料證明了雙抗的安全性和活性，期待后續研究能夠繼續證明該藥物具有更好的受益/風險比。”
Brian I. Rini點評
第三項研究來自Merus，探索了HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab治療NRG1陽性的晚期實體瘤。Zenocutuzumab在多種既往經治的晚期NRG1陽性實體瘤中顯示出持續緩解：既往中位治療線數為2，ORR為34%，中位DoR為9.1個月，安全性特征的耐受性好，有望為NRG陽性實體瘤提供解決方案。對此，Vall d'Hebron腫瘤研究所的Elena Garralda評價到，“新的結構帶來新的作用機制，雙特性抗體拓展了單抗的可能性。”
僅僅基于上述3項研究或許說明不了什么，但身處生命科學技術日新月異的創新時代，積極擁抱技術變革、以前瞻性目光審視發展趨勢，可以說是制藥人的基本功底。通過回顧現代免疫治療發展史的興替，或許也可以窺得一二趨勢。
漫長、試錯、耐住寂寞，PD-1引領腫瘤免疫1.0時代
從1984年首例IL-2治愈黑色素瘤患者開始，抗腫瘤治療領域就發生了近乎天方夜譚的變革，雖無情地粉碎并重塑著人類對腫瘤與抗腫瘤之間相互作用的有限認知，隨之也帶來了諸多驚喜。
2014年第一款PD-1上市，輕易實現了百年來的抗癌夢——通過活化人體免疫系統抗癌，極大提高了抗腫瘤療效，數十種癌癥類型的生存期大幅提高了3~4倍，甚至幫助晚期癌癥患者實現了徹底治愈。國內肺癌領域頂級專家吳一龍曾坦言，“PD-1抑制劑的療效，放在十年前是不敢想的。”
在過去的近十年間，腫瘤領域創新成果頻出，CTLA-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑、PD-L1+CTLA-4雙免等療法相繼獲批上市。免疫檢查點抑制劑“掃蕩”腫瘤看似是迅雷不及掩耳之勢，但實際上這條路走了二十多年之久。1992年，日本京都大學Tasuku Honjo教授首次發現PD-1，2014年FDA批準首個PD-1免疫療法。
受限于可及性和研發技術差異，國內這條路也走得異常艱難。2018年6月，中國引進首款PD-1單抗，使國內免疫治療可及；同年12月，中國首款自研PD-1獲批上市。
創新藥的研發是一條不歸路，不僅要求制藥企業有前瞻性判斷，也要耐得住寂寞、禁得住無數次試錯的打擊。在看似一帆風順的旅程中，已有諸多落寞者沉寂于歷史舞臺。
即便是如今成為生物制藥巨頭的BMS，也曾在2016年在肺癌III期研究中慘遭失敗，研究結果公布當天股票也一度大跌20%！該研究中O藥不如化療的慘痛失敗讓華爾街大吃一驚，O藥到底行不行？雖然此前默沙東在肺癌的嘗試已大獲全勝，BMS案例是否說明PD-1并非普遍適用？
時間給出了答案，該研究的失敗并未全面否定O藥，目前其在多個瘤種的療效足以證明。作為第一批吃螃蟹的人，BMS推動了中國乃至全球腫瘤免疫治療時代的到來，O藥在2021年銷售額達75億美元，成為全球TOP 30藥物。這一巨大成功或受益于該公司對抗腫瘤治療未來技術趨勢的深刻理解與前瞻判斷。
下一代抗體，下一個重磅炸彈
縱觀發展，O藥、K藥的成功，推動了PD-1的研發熱潮，并快速覆蓋全球腫瘤治療領域，但是隨后PD-1/PD-L1單抗等單靶向抗體藥物本身存在諸多局限性。越來越多研究發現：約80%的患者對PD-1/PD-L1單抗療效響應不佳或完全無效，PD-1/PD-L1單抗治療GC、HNSCC、NSCLC、黑色素瘤的繼發耐藥率分別高達71%、54%、55%、60%，此外還有＞50%患者原發耐藥；還有如CTLA-1單藥或聯合用藥毒性問題無法解決，VEGF單抗在肺鱗癌的出血嚴重風險等等。
科研及產業界在上述問題暴露在市場之前，就已經醞釀開發新一代藥物的計劃。在國內多款抗腫瘤治療PD-1單抗成功獲批上市的同時，一批致力于成為first-in-class的腫瘤免疫藥物正悄然崛起。比如康方生物已經申報上市，有望在今年獲批的PD-1/CTLA-4雙抗AK104等等。
下一代腫瘤療法的傳奇將由誰領銜？2020年美國科學院院士Raymond Deshaies在Nature發文稱，雙特異性抗體引領著第四次制藥業革命。
清華大學陳曉媛團隊發表在Nature Reviews Drug Discovery的報告佐證了這一點：截至2021年7月，下一代腫瘤藥物管線中，細胞療法居于首位，其次為雙特異性抗體和多特異性抗體，這兩者成為主導腫瘤領域FIC管線的藥物。
迅速崛起且表現良好的單抗市場，為雙抗的商業化作出示范；全球企業積極投資，進一步推動雙抗項目研發進展速度。有分析師預測中國雙抗市場規模有望在2024年前增加至50億元人民幣，至2030年超百億美元。雙抗正掀起新一波制藥業的變革性創新浪潮，將成為未來抗腫瘤治療的中堅力量。
逐一擊破，雙抗研發引領腫瘤免疫2.0時代
雖然雙特異性抗體（BsAb）的概念早在1960年就被首次提出，但其從轉化至臨床實踐經歷了幾十年時間，至今全球僅有6款多特異性抗體獲得批準，其中僅有3款用于抗腫瘤治療。
自2014年以來，已有相當數量的雙抗新臨床試驗注冊。據報道，2011-2021年期間，世界范圍內共進行了308項BsAb相關研究，涉及126種藥物，但超過93.5%的試驗仍處于I期或II期。全球處于III期臨床/申報上市階段的抗腫瘤治療BsAb產品已有11款，中國自主研發的BsAb占有4席，康方生物獨攬2席。目前在研雙抗使用靶點，絕大多數是經過臨床驗證的靶點，有望降低了雙抗研發的失敗風險。
無論是腫瘤領域，還是非腫瘤領域，從臨床價值的維度，作為“下一代抗體藥物”的雙抗，其開發都應該逐一擊破既往治療方案中存在的痛點，這種痛點包括了單靶點抗體藥物以及抗體藥物聯合療法所不能解決的問題。一批創新雙抗也已經逐漸驗證了科學家們研發立項時的設想。
以O+Y為例，相比O藥單藥，聯合療法在黑色素瘤、RCC、NSCLC、SCLC中均體現出ORR優勢，但其不良反應卻更高，以一線黑色素瘤為例，O+Y對比O藥和伊匹木單藥，3級以上TRAE分別為59% vs 22%vs 28%，因毒性不耐受終止治療的比例為40% vs 13% vs 15%，在CRC和RCC中結果相似。
以前文所提到的PD-1/CTLA-4雙抗AK104一線治療R/M CC的數據為例，其CPS≥1時的ORR達82.4%，無論PD-L1是否表達的ORR達79.3%。已被FDA批準該適應癥的K藥在一線治療CPS≥1的人群中的ORR為68%，且CPS＜1時為11.4%。康方生物已于2021年9月提交了AK104用于既往經系統性治療失敗的R/M CC的申請，預計在2022年獲批。
除了AK104，雙抗解決單抗無法解決的案例還有很多。包括羅氏開發的VEGF/ANGPT2雙抗Faricimab，解決了阿柏西普用藥間隔的問題，且潛在療效更好；強生開發的EGFR/c-MET雙抗Amivantamab，解決了EGFR ex20ins突變及EGFR經典突變耐藥的問題；康方生物在今年ASCO披露的另一款雙抗AK112（PD-1/VEGF），其突破了貝伐珠單抗（VEGF）在鱗狀NSCLC中可能面臨的嚴重出血風險，有全面覆蓋NSCLC的潛力。
從2011年首款免疫檢查點抑制劑CTAL-4單抗被FDA批準上市，到如今多家PD-1單抗的百花齊放，以PD-1、CTAL-4為代表的免疫檢查點抑制劑，為當下的腫瘤免疫治療帶來一片繁榮。
由于當前單抗聯合單抗的免疫聯合療法獲批項目相對較少，成為標準治療的聯合用藥亦是屈指可數，暫時還鮮少出現雙抗直接PK單抗聯合的頭對頭研究結果。期待如Raymond Deshaies所預言，隨著更多雙免疫檢查點新藥的獲批，催生腫瘤免疫治療的新藍海。
來源：新浪醫藥。
