文丨藥瘋

創(chuàng)新藥的創(chuàng)新程中開發(fā)，需要多學科的藥開并肩作戰(zhàn)，需要經(jīng)驗與創(chuàng)新的發(fā)過方何融會貫通，在這一過程中，申辦如若能得到藥審中心審評老師的行溝指導，無疑為雪中送炭。創(chuàng)新程中但，藥開無論是發(fā)過方何從公平公正的角度考慮，還是申辦從更好的推進藥物研發(fā)創(chuàng)新的角度出發(fā)，都需要對有限的行溝審評資源進行合理的使用。基于此，創(chuàng)新程中國家藥審中心在數(shù)十年的藥開工作中，已建立了適合當下的發(fā)過方何溝通模式；現(xiàn)，筆者根據(jù)自身項目經(jīng)驗及對政策的申辦學習，在此總結下申辦方在藥物開發(fā)的行溝過程中，可以通過何種方式與CDE進行溝通，并希望能使更多的從業(yè)者從中有所獲益。

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國內創(chuàng)新藥“審評-溝通”歷史經(jīng)驗

2009年，監(jiān)管部門發(fā)布《特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則》，細化了對特殊審批品種溝通交流的提出程序、資料準備、溝通時限、會議紀要等要求。

2012年，監(jiān)管部門發(fā)布《藥品審評中心與注冊申請人溝通會議管理規(guī)范（試行）》，對藥審中心與申請人的溝通會議進行定義，明確召開溝通會議的適用情形、會議程序和要求等。

2013年，監(jiān)管部門發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》，建立網(wǎng)絡電子溝通平臺，建立預約式交流機制，確保新藥研發(fā)機構與技術審評部門及時溝通，溝通成果書面記錄。

2015年，監(jiān)管部門發(fā)布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，指出加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。藥審中心與申請人當面溝通，應當場形成會議紀要列明議定事項。

2016年，監(jiān)管部門發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》。

2018年，監(jiān)管部門發(fā)布《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》和《關于發(fā)布藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法的公告》。

2020年，監(jiān)管部門發(fā)布《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》，當前以該管理辦法為溝通交流的主要政策文件。

圖1.1 CDE發(fā)布《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》

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美國新藥“審評-溝通”模式

美國對于創(chuàng)新藥在審評過程中的溝通方式，可從21 CFR IND部分sec.312.47中體現(xiàn)。2017年，F(xiàn)DA內部CDER和CBER聯(lián)合發(fā)布了藥物研發(fā)期間IND申辦者與FDA溝通交流的最佳實踐指南，詳細介紹了溝通交流的理念、溝通的范圍、尋求建議的類型等。

藥物研發(fā)的關鍵階段會議主要包括IND前、I期臨床結束（EOP1）、Ⅱ期臨床結束（EOP2）和NDA前會議。

? IND前

重點關注內容：理解藥物的作用機制、可能的研究設計、藥物早期開發(fā)；尤其是全新藥物、全新機制、計劃走505（b）（2）途徑，以及有著特殊研發(fā)過程的藥物等；當然，任何IND的申辦方都可以申請IND前會議。

? EOP1

重點關注內容：現(xiàn)有數(shù)據(jù)如何利于Ⅱ期臨床對照試驗設計的審評，同時討論藥物研發(fā)計劃相關內容；FDA尤其鼓勵治療危及生命和嚴重虛弱性疾病的藥物申請EOP1會議，特別是基于Ⅱ期臨床試驗批準或可能適合加速批準情況的。

? EOP2

重點關注內容：現(xiàn)有數(shù)據(jù)如何闡明藥物是否足夠安全、研究是否充分，如何充分指導Ⅲ期臨床研發(fā)計劃方案和設計的科學性；尤其鼓勵申辦方為新分子實體或已上市藥物的重大新用途申請召開EOP2會議；同樣，任何申辦方都可以申請EOP2會議。

? NDA前

重點關注內容：促進FDA審評人員了解計劃申報上市申請的格式和內容，旨在揭示重大問題、確定藥物安全性和有效性的研究、討論兒科試驗的情況以及統(tǒng)計分析方法或結果；尤其鼓勵申辦方為所有計劃申報上市的申請?zhí)岢鯪DA前會議申請。

申辦方向FDA尋求溝通交流，內容可基于以下幾大方面：監(jiān)管程序、臨床統(tǒng)計、安全性、臨床藥理藥動、非臨床藥效-藥代-毒理、質量可控、兒科試驗，等。而對于溝通會議，根據(jù)內容、階段、程度的不同，又可分為以下幾類會議。詳見下表。

表2.1 FDA溝通交流會議類型及內容

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《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》重點要點

首先，該管理辦法的上位管理法為《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》；會議的溝通交流形式包括：面對面會議、視頻會議、電話會議或書面回復，鼓勵電話會議；會議類型分為I類、II類、III類，詳見下表，且不難看出，大多數(shù)會議類型集中于II類。PS：確定召開溝通交流會議的，I類會議一般安排在申請后30日內召開，II類會議一般安排在申請后60日內召開，III類會議一般安排在申請后75日內召開。

表3.1 溝通交流會議類型

會議前，根據(jù)管理辦法，藥品注冊專員應與項目管理人員進行充分協(xié)商，確認時間、地點、議程等信息。藥審中心參會人員應在溝通交流會議前對會議資料進行全面審評，并形成初步審評意見。

會議中，通常交流會議由藥審中心工作人員主持，依事先確定的會議議程進行，對會前提出的擬討論問題逐條進行討論，過程中提出新的會議資料、產生的發(fā)散性問題和臨時增加的新問題原則上不在溝通交流范圍內。一般情況下，溝通交流會議時間為60-90分鐘內。

會議后，會議紀要應按照《溝通交流會議紀要模板》要求撰寫，對雙方達成一致的，寫明共同觀點；雙方未達成一致的，分別寫明各自觀點。會議紀要最遲于會議結束后30日內定稿，鼓勵當場形成會議紀要。會議紀要由項目管理人員在定稿后2日內上傳至溝通交流系統(tǒng)，申請人可通過申請人之窗查閱。PS：申請人及其他參會人員未經(jīng)許可，不得擅自錄音、錄像、拍照等。

表3.2 溝通交流會議資料

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小結

綜上，不難看出，我國對于藥品研發(fā)溝通交流會流程、內容、方式的探索，已嘗試了很多年，且借鑒了美國FDA很多已有經(jīng)驗。但同時，也根據(jù)我國新藥研發(fā)的當前國情，對政策進行了調整。對于申辦方來說，當前已有非常完備的程序以在特定的研發(fā)時間點與審評員進行溝通，略不同的是，我國的溝通交流方式尚未進一步的細化，體系還有很大的提升空間。

實操過程中，根據(jù)以往項目經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，申辦方尚需要摸索與審評員溝通的節(jié)奏和方式，以提升溝通的時效性，尤其是在有限的時間內使用電話溝通這種方式；另，申辦方的資料一定要總結到位，盡可能的做到能夠支持溝通交流所需即可，要有別于IND申報資料內容！

但同時也要注意，決不能對關鍵數(shù)據(jù)進行刻意隱瞞，避免審評員依據(jù)不完整的數(shù)據(jù)而做出錯誤的判斷和建議。總之，CDE給出了一條清晰的溝通路徑，申請人一定要充分利用，要對個性問題總結出共性解決方式，以利于更多項目的開展，并形成申請人項目開發(fā)的硬實力！

參考資料：

1.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

2.FDA官網(wǎng)

https://www.fda.gov/

3.國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考.

https://www.cnki.net/

4.美國藥品審評制度研究.

https://www.cnki.net/

5.CDE美國新藥臨床試驗期間溝通交流機制簡介與思考.

https://www.cnki.net/

6.《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》.

https://www.cnki.net/

7.對藥物研發(fā)與技術審評溝通交流中常見統(tǒng)計學專業(yè)問題的探討.

https://www.cnki.net/

來源：新浪醫(yī)藥。