在2型糖尿病管理中，多學(xué)都篩腎病、科聲視網(wǎng)膜病變、明呼神經(jīng)病變等慢性并發(fā)疾病都已經(jīng)被寫入指南。吁任而越來越多證據(jù)還表明，何糖患2型糖尿病患者中普遍存在肝臟疾病，尿病包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），查肝乃至肝纖維化、多學(xué)都篩肝硬化等，科聲患病率之高已然不容忽視。明呼近期，吁任美國內(nèi)分泌學(xué)會（the Endocrine Society）、何糖患美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（American Association of Clinical Endocrinologists）、尿病美國胃腸病學(xué)會（AGA）等學(xué)術(shù)團(tuán)體公布，查肝即將在2021年春季共同正式發(fā)表一份聲明，多學(xué)都篩呼吁對此注重篩查和針對性治療，以減少2型糖尿病患者發(fā)生不可逆肝損害的風(fēng)險。
聲明撰寫專家組代表，哈佛醫(yī)學(xué)院教授，美國內(nèi)分泌學(xué)會Christos S. Mantzoros博士指出，“在任何糖尿病患者中，特別是年齡較大且有代謝綜合征相關(guān)疾病的肥胖患者中，我們需要篩查肝病。”
2型糖尿病超七成合并肝脂肪變
2020年12月發(fā)表的兩份流行病學(xué)報告凸顯了2型糖尿病患者中肝臟疾病的高發(fā)和嚴(yán)重程度。
其中一份報告來自美國疾控中心開展的2017-2018年美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查，樣本普遍代表了美國人口的整體情況，其中825例為2型糖尿病患者，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變的患病率高達(dá)73.8%，其中嚴(yán)重纖維化達(dá)15.4%，肝硬化達(dá)7.7%，而肥胖是主要的危險因素。
另一項研究在佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida）中心共561名2型糖尿病患者中開展。這些患者既往沒有NAFLD或其他肝病或酗酒史，在2018-2020年期間篩查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率為70%，其中54%被診斷為嚴(yán)重肝脂肪變，顯著肝纖維化（F2）占6%，進(jìn)展期纖維化或肝硬化（F3-4）占9%。佛羅里達(dá)大學(xué)內(nèi)分泌、糖尿病和代謝部門主席Kenneth Cusi博士指出，不曾意識到自己患有NAFLD的2型糖尿病患者中，有15%已經(jīng)是中度甚至晚期肝纖維化，“這應(yīng)該引起所有糖尿病患者和臨床醫(yī)生的關(guān)注”。
中國非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）也指出，中國2型糖尿病患者中NAFLD患病率高達(dá)28%~70%。
識別NASH至關(guān)重要
NAFLD包括一系列相關(guān)的疾病過程：從非酒精性單純性肝脂肪變，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐漸引起肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。其中， NASH是單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的中間階段，需要通過治療改善脂肪性肝炎和纖維化程度，但NASH在早期又通常沒有明顯癥狀。因此，識別出這部分患者具有重要意義。
在上述兩項流行病學(xué)報告中，均未記錄NASH的患病率，這是因?yàn)椋F(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查等無創(chuàng)方法尚難以明確診斷NASH。
美國糖尿病學(xué)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）都建議，對2型糖尿病患者進(jìn)行肝功能常規(guī)篩查，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，但尚未提供具體篩查建議。Mantzoros博士、Cusi博士及多位專家一致認(rèn)為，從定期監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶升高情況為基礎(chǔ)，后續(xù)可以通過基于超聲的瞬時彈性成像技術(shù)評估肝纖維化程度，F(xiàn)IB-4評分模型也可以作為初始篩查工具，F(xiàn)IB-4結(jié)合了患者年齡、血小板計數(shù)以及轉(zhuǎn)氨酶水平。
Mantzoros博士指出，“盡管業(yè)界對于上述肝纖維化評估方法已經(jīng)達(dá)成了許多共識，但目前還沒有完善的診斷測試，當(dāng)務(wù)之急是定義出最佳診斷測試。”
對此，Cusi博士也贊同，“需要更可靠的測試方法來診斷2型糖尿病患者的NASH和晚期纖維化。這一領(lǐng)域正在開展大量工作，以驗(yàn)證新型和更復(fù)雜生物標(biāo)記物，這些研究將有助于我們識別并靶向治療肝硬化風(fēng)險更高的患者。最終目標(biāo)是盡早診斷纖維化，以防止患者發(fā)展為肝硬化。”
現(xiàn)有治療選擇
對于2型糖尿病合并NAFLD/NASH/肝纖維化的患者，目前常見的治療選擇包括減肥、調(diào)整飲食以及噻唑烷二酮類藥物吡格列酮。然而，減肥和飲食調(diào)整對患者而言面臨著依從性和持久性的挑戰(zhàn)，不少醫(yī)生也認(rèn)為長期服用吡格列酮存在潛在的不良影響，其副作用主要在于體重增加和水腫。
美國代謝研究所醫(yī)學(xué)主任Yehuda Handelsman博士認(rèn)為，這可能也側(cè)面影響了醫(yī)生和2型糖尿病患者管理肝臟健康的積極性。“如果我們對某種疾病缺乏治療方法，我們往往就可能不會對這種疾病進(jìn)行監(jiān)測或追蹤。肝病正是如此。”
不過，多位專家表示，吡格列酮仍然是現(xiàn)有證據(jù)最為支持的療法之一。在2020 WCIRDC學(xué)術(shù)會議上，Cusi博士曾指出，與安慰劑相比，吡格列酮治療可以使約三分之一患者的NASH逆轉(zhuǎn)，緩解纖維化進(jìn)程并減少心血管疾病的發(fā)生。德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心（University of Texas Health Science Center）糖尿病主任Ralph A. DeFronzo博士也表示“吡格列酮是治療NASH的最佳藥物，噻唑烷二酮類藥物（治療2型糖尿病合并NASH）的數(shù)據(jù)要比其他任何療法都有說服力。”
Mantzoros博士強(qiáng)調(diào)：“吡格列酮僅在8%，甚至更少的2型糖尿病患者中有所使用。這款藥物已經(jīng)被證明對2型糖尿病和NASH患者有效，我們需要更多將其用于治療。”
DeFronzo博士還指出，可以通過謹(jǐn)慎調(diào)整劑量將副作用最小化。“我們在臨床中的用量為每天15 mg或30 mg，這可以減輕水腫問題。”其他策略還包括將吡格列酮與其他可能抑制體重增加的干預(yù)措施組合使用，一種有潛力的組合療法是將吡格列酮與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用，比如索馬魯肽已經(jīng)在治療NASH患者的2期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出可喜的活性。
盡管現(xiàn)有檢測和治療選擇仍不夠完善，但可以期待的是，即將發(fā)布的多學(xué)會聲明將針對2型糖尿病（T2D）患者中高度流行的肝病評估和管理提供建議。Christos S. Mantzoros博士表示，“越來越明顯的是，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和（非酒精性脂肪性肝炎NASH）診療需要多學(xué)科醫(yī)生合作，包括全科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生和肝病醫(yī)生。這份多學(xué)科聲明將是這項重要工作的起點(diǎn)。”
參考資料
[1] Widespread Liver Disease Missed in Patients With Type 2 Diabetes. Retrieved January 27, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/944609
[2] Stefano Ciardullo, Tommaso Monti, Gianluca Perseghin. (2020). High Prevalence of Advanced Liver Fibrosis Assessed by Transient Elastography Among U.S. Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1778
[3] Romina Lomonaco, et al., (2020). Advanced Liver Fibrosis Is Common in Patients With Type 2 Diabetes Followed in the Outpatient Setting: The Need for Systematic Screening. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1997
[4] 中國非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）
