胃免之王來了！得適O藥摘下FDA首款晚期胃癌的應證一線免疫療法！

4月16日，天下美國FDA宣布批準PD-1抑制劑Opdivo與化療聯用，得適作為治療晚期或轉移性胃癌、應證胃食管結合部（GEJ）癌和食管腺癌的天下一線療法。

作為全球第五大常見癌癥與第三大癌癥死因，得適對于大部分晚期胃癌患者來說，應證化療仍然是天下過去幾十年里一線治療的首要選擇。然而，得適化療治療效果有限，應證晚期或轉移性胃癌患者的天下5年生存率只有5%。

此前，得適K藥已在FDA獲批作為二線療法治療 PD-L1 陽性晚期胃癌患者，應證并同時啟動隨機雙盲的天下全球性 III 期臨床試驗檢驗 K藥與化療聯用，一線治療 HER2 陰性晚期胃癌患者的療效。

隨著O藥率先在FDA獲批胃癌一線療法，“OK”藥在胃癌領域的競爭已分出勝負。

更值得關注的是，曾在與K藥的非小細胞肺癌天王山之戰中折戟的O藥，此番率先獲批大癌種一線免疫療法，能否為其近年來增長乏力的銷售表現，注入一劑強心針，開啟追趕與反超K藥的逆襲之戰，引人關注。

01 “胃免”之王

據了解，這一批準得到一項隨機、開放標簽的III期臨床試驗CheckMate-649的支持。CheckMate-649旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。

這也是迄今為止胃癌及食管腺癌領域開展的規模最大的全球性III期臨床研究。

整體研究納入全球多個國家及地區共176個研究中心共2031例患者（其中，中國人群占13.4%），且納入研究的患者既往都未接受過治療，HER2表達為陰性。大樣本病例囊括了東西方各種胃癌類型，均勻覆蓋了研究所需的分子分型，謹慎考慮了胃癌治療的高度異質性難題；而OS與PFS兩項主要研究終點的設置，則能重點突出免疫治療獲益后長期有效、長期生存的特有優勢，著重強調了缺乏特異性標志物的胃癌在臨床治療實踐中的實際需求。

試驗結果顯示，Opdivo與化療構成的組合療法顯著提高患者的總生存期（OS）。Opdivo組合療法組患者中位生存期為13.8個月，化療組這一數值為11.6個月。在腫瘤表達PD-L1（CPS>5）的患者中，Opdivo組合療法的效果更好，患者中位OS達到14.4個月，化療對照組為11.1個月。Opdivo組合療法將死亡風險降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。

“FDA此次批準的一線療法，是十多年來首次（與標準治療相比）為晚期或轉移性胃癌患者提供生存獲益。”FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士說，“FDA將致力于將更多像Opdivo的安全有效治療選擇帶給晚期癌癥患者。”

胃癌適應癥的獲批方面，O藥在中國已有所斬獲。

在此之前，ATTRACTION-2的三期臨床試驗結果證實，O藥能夠為中國晚期胃癌患者帶來顯著生存獲益，它也是迄今為止唯一經三期臨床研究證實的PD-1抑制劑。因此，去年3月，O藥獲得NMPA批準，用于三線治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌患者。

在中國，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌種，發病數與死亡數分別占全球的44%和50%。80%的中國胃癌患者在確診時已經處于晚期。就在4月10日開幕的2021年美國癌癥研究協會年會上，CheckMate-649中國亞組完整數據在當天發布，試驗結果顯示，在中國人群中，與化療相比，納武利尤單抗（O藥）聯合化療一線治療晚期胃癌及胃食管連接部癌，取得了總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）雙獲益，中國亞組的分析結果與全球整體人群的結果一致。

CheckMate-649研究將中國患者納入其中，用數據證實了中國胃癌患者也能通過O藥聯合化療顯著獲益。隨著FDA獲批O藥與化療聯用，作為治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌的一線療法，中國晚期胃癌一線治療格局也有望得到改善。

02 肺癌折戟，胃癌加冕，O藥適應癥逆襲開始？

全球免疫治療兩大王牌藥物，K藥與O藥的競爭一直是看點。

巔峰對決自上市之時便開始了。

2014年9月3日，O藥在日本上市，成為全球首個上市的PD-1，用于治療晚期惡性黑色素瘤。O藥上市僅1天后，K藥在美國上市，成為首個在美國上市的PD-1，同樣也是用于治療晚期惡性黑色素瘤。此后，O藥與K藥在上市國家、獲批適應癥等方面的競爭，呈現出你追我趕的態勢。

顯然，適應證的獲批是PD-1市場規模擴大的核心驅動力，也直接反應在藥品銷售數據中。

回顧K藥和O藥在適應癥擴展方面的“糾葛”，曾經的非小細胞肺癌的一線療法之爭是一場天王山之戰。

肺癌作為全球最大的癌種，全球每年因肺癌致死的人數大約為150萬。非小細胞肺癌則是最常見的肺癌類型，占全部肺癌人數的85%。早在2016年，K藥和O藥均已獲批用于治療非小細胞肺癌二線療法，誰能率先獲批這一領域的一線療法，必然將在競爭中占得絕對的先機。

2014年1月，BMS開啟了O藥用于非小細胞肺癌一線治療的三期研究——CheckMate 026，4個月后，默沙東才開始啟動K藥用于非小細胞肺癌一線的三期研究——KEYNOTE-024。在時間上來看，O藥似乎已搶占先機，但2016年6月，默沙東率先公布KEYNOTE-024達臨床終點；而4個月后，BMS卻意外宣布了CheckMate026三期研究未達臨床終點。

O藥在肺癌一線治療中遭遇滑鐵盧，K藥開啟了絕地反擊。

在PD-1面世之初的幾年，O藥在銷售額上連續三年對K藥形成壓制。到了2017年，K藥銷售額達38.09億美元，增長24億美元，而O藥僅增長12億美元，銷售額為49.48億美元，領先優勢逐漸縮小。

肺癌領域的失利，也直接導致了PD-1全球市場銷售格局的變化。

2018年，K藥銷售額正式反超O藥。

當年，K藥銷售額71.71億美元，而O藥僅有67.35億美元。據默沙東此前報告，K藥強勁的增長，正是由肺癌領域貢獻。2017年，K藥在美國的收入中，有55%來自肺癌領域，2018年這一比例則達70%左右。

憑借肺癌一線療法，K藥成功逆襲。

近年來，K藥在適應癥擴展方面更是處于遙遙領先的地位。

截至2020年6月，FDA已獲批K藥在14個癌種的24個適應證，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、微衛星高不穩定性癌癥、膀胱癌、胃癌等，囊括一線、二線及多線治療；O藥則稍遜色，獲批了涵蓋9個癌種的18個適應證，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部腫瘤、尿路上皮癌、結直腸癌、肝癌。

反觀O藥，適應證獲批數量落后的同時，適應證的臨床實驗也接連遇阻。2020年底，BMS發布消息稱，經與FDA協商，決定撤回O藥在美的新適應證申請——2018年8月，美國FDA曾給予O藥加速批準，加快該藥在“接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進展的小細胞肺癌”適應證上的審批速度。然而，這一申請最終被撤回。屋漏偏逢連夜雨，今年1月，英國國家衛生與臨床優化研究所發布公告稱，不推薦O藥用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）成人患者，理由是缺乏長期生存率和生活質量數據。

在中國市場，K藥所獲批的適應證數量同樣甩開了O藥。截至2020年底，K藥已斬獲包括肺癌、頭頸部癌、食管鱗癌、黑色素瘤等多個癌種治療的6大適應證。相比之下，O藥目前在國內僅有三個適應證獲批，包括肺癌、頭頸鱗癌和胃癌。據不完全統計，K藥已在中國開展了31項臨床試驗，27項為Ⅲ期臨床；O藥在中國開展了26項臨床試驗，其中25項臨床試驗正在進行；涉及到的適應證包括了胃癌、肝細胞癌、乳腺癌、胃食管交界處腺癌、宮頸癌、前列腺癌、尿路上皮癌、膽管癌、子宮內膜癌等等。

隨著2020年K藥狂賣143億之后，其在PD-1賽道的優勢愈發一騎絕塵。相較于K藥在2020年的逆勢增長，O藥依然延續著其增長乏力的狀態。據默沙東與BMS日前公布的2020年財報顯示，默沙東K藥2020年銷售收入達到143.80億美元，相較于2019年的111.2億美元的銷售業績，實現了近30%的增長。反觀BMS的O藥，卻在2020年出現了業績下滑，全年營收69.92億美元，相較2019年72.04億美元的銷售額下降3%，這也是O藥自2014年上市以來的首次。

O藥近年來被K藥持續壓制的局面，會隨著獲批胃癌一線治療而出現轉機嗎？

原標題：得適應證者得天下！PD-1“OK”之爭硝煙再起，O藥搶先獲批胃癌一線治療，會反身超越嗎？