1950 年的什年史一天，愛荷華大學的大流段跨餐廳比以往熱鬧很多。只見餐廳中央，致命追蹤一群師生們正圍坐在餐桌的越近周圍，七嘴八舌地討論著什么。半世我們故事的科學主人公之一，赫爾丁，什年史恰巧就在其中。大流段跨赫爾丁當年 25 歲，致命追蹤已經(jīng)是越近一名有點兒名氣的微生物學者。他當時剛剛結(jié)束了北極圈的半世考察回到瑞典。出于對微生物學的科學濃厚興趣，來到美國愛荷華大學攻讀博士。什年史

那個時代，大流段跨抗生素剛剛被發(fā)現(xiàn)不久，致命追蹤科學界對微生物的研究可謂熱情高漲。愛荷華大學的師生們，茶余飯后的話題，自然也離不開細菌和病毒。在討論中，赫爾丁的一位同事就不由地發(fā)出感慨：“如果 191 8年就有現(xiàn)在的科研水平，說不定人類能就能躲過一場浩劫。”

赫爾丁楞了一下，接話道：“你是說 1918 年爆發(fā)的西班牙大流感嗎？”

同事點點頭說：“當年的人們對病毒的認知太少了，又因為戰(zhàn)爭而放任了病毒的傳播，那真是一場人間慘劇。我們不知道那些病毒為什么如此致命，也不知道它們的樣子，最可怕的是，我們根本不知道它們什么時候還會卷土重來。如果可以，我真想重回1918年看一看啊。”

赫爾丁說道：“有沒有當年患者的組織樣本保存下來？比如……肺部組織的切片什么的？”

這時，旁邊一直沒有說話的導師發(fā)言了：“據(jù)我所知沒有。畢竟已經(jīng)過去幾十年了，很多人都在尋找當年留下的組織樣本，到現(xiàn)在還是一無所獲。而且，即便找到了，也不大可能留下什么完整的樣本了。除非，那些患病組織是冰凍保存的。”

聽到“冰凍”兩個字，沉浸在思考中的赫爾丁猛然打了個激靈。他剛剛結(jié)束的北極之行，目的地就是阿拉斯加。他在當?shù)芈牭搅艘恍╆P(guān)于大流感流行的傳說。現(xiàn)在，他知道當年患者的線索，也知道如何在凍土上挖掘操作，也許，他真的可以去試一試，揭開1918年那場大流感留下的謎團呢？

身邊的同事們還在熱烈地討論，但赫爾丁的思緒，已經(jīng)飛到了流感肆虐的 1918 年。

源起：美國富斯頓軍營

那是 1918 年 3 月的一個早晨，美國堪薩斯州的富斯頓軍營里，一名炊事兵因為發(fā)熱、肌肉酸痛去看軍醫(yī)，被確認得了感冒。但是，沒過多久，就源源不斷地有士兵和軍官來看病。不到一周，軍營里就有五百多人需要住院。一些士兵因為身體不適，就干脆請假回家休息。病毒就這樣跟隨著休假的士兵，在全美逐漸流行開來。

圖：富斯頓軍營

就在病毒開始在全美傳播開來的時候，一批批運兵船載著生病的美軍士兵，沖向了正打得熱火朝天的歐洲主戰(zhàn)場。

病毒登陸歐洲之后，最先受到感染的，當然是法國兵營。這里的士兵接二連三地病倒，人數(shù)之多，一時間幾乎讓法國海軍司令部陷入癱瘓。

戰(zhàn)爭時期，各個國家對新聞控制得都非常嚴格，尤其像軍營爆發(fā)流感這樣的消息，更是不允許外傳。于是，所有士兵都被告知，自己只是得了普通的感冒。

在媒體的掩蓋之下，流感疫情快速擴散。到了 5 月份，西班牙的國王病倒了。西班牙是少數(shù)幾個中立國之一，他們的新聞沒有封鎖，所以流感疫情很快得到了重視，西班牙的街頭巷尾不再討論戰(zhàn)爭的消息，各種報紙上都是關(guān)于大規(guī)模疫情的報道。整個歐洲都以為，那場大流感最初爆發(fā)于西班牙，也就習慣性地叫它西班牙大流感了。這么說起來，西班牙大流感這個名字，還真是一個徹頭徹尾的誤會。

病毒在歐洲大陸肆虐了幾個月后，患病人數(shù)終于開始有減少的趨勢。時間來到了 1918 年秋季，一艘剛剛離開塞拉利昂港口的英國商船抵達了英國。沒多久，疫情就在英國本土擴散開來，第二波疫情爆發(fā)了。

幾乎同時，俄國的阿什哈巴德被爆出正在流行高死亡率的流感。此時的美國波士頓，病毒也正在碼頭工人之間大肆傳播。沒有人知道，是最初堪薩斯州的病毒傳到了這里，還是歐洲的病毒又傳回了美國。總之，這次秋季的大流感死亡率更高，影響的范圍也更廣。

面對來勢洶洶的病毒，當時的醫(yī)療系統(tǒng)已經(jīng)毫無招架之力。病人耳朵后面的皮膚會呈現(xiàn)出青紫色，然后一直擴展到整個面部，看起來十分嚇人。更加糟糕的還是肺炎，患病的人們呼吸困難、咳血，最后死于各種并發(fā)癥。

死去的人越來越多，已經(jīng)沒有足夠的人手來埋葬尸體，醫(yī)院就把尸體堆在太平間周圍。沒有人給死去的人登記。住不進醫(yī)院的家庭，親人死去后就只好自己處理。大量的尸體被遺棄在街上，無人認領(lǐng)。整個城市就像一座墳場，慘狀空前。

11 月，天氣漸冷，參戰(zhàn)的各國在流感和戰(zhàn)爭的雙重消耗下，已經(jīng)走到了經(jīng)濟崩潰的邊緣。第一次世界大戰(zhàn)就在這樣的大環(huán)境下結(jié)束了。就在人們以為病毒會隨著戰(zhàn)爭的傷痕逐漸遠去的時候，第三波流感又來了。

1919 年冬天，各地復(fù)蘇的流感又一次讓人們陷入恐慌。雖然這次流感沒有第二波致死率那么高，但也比第一次發(fā)生在美國的流感更嚴重。這次疫情又整整持續(xù)了 1 年，直到 1920 年 12 月，疫情才終于平息。

持續(xù)將近 3 年的西班牙大流感，造成了全球 5 億人感染，5000 萬人死亡。而當時全球總?cè)丝谝膊贿^ 17 億。誰都說不好，這種恐怖的疾病，還會不會再回來。

追查：去阿拉斯加找到病毒

當時的科學家對病毒所知甚少，更多的科學家還是把目光鎖定在細菌身上。有的科學家在患者肺部組織里觀察到了肺炎桿菌，就認為它是西班牙大流感的罪魁禍首。還有人認為，可能存在一種尚未被發(fā)現(xiàn)的致命的流感桿菌。然而，無論哪種說法，科學家都沒有十足的證據(jù)表明，這些細菌是如何導致流感的。

隨著時間的推移，1918 年的浩劫逐漸被人們遺忘。可是，科學家們永遠不會停止努力。病毒學在他們的努力下，正在悄然崛起。1919 年，DNA 被科學家們首次發(fā)現(xiàn)。1928 年，科學家觀察到 DNA 在細菌中的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。1933 年，第一例流感病毒毒株被成功分離。1938 年，人們終于在電子顯微鏡下親眼看到了病毒……

愛荷華大學餐廳里的聚會結(jié)束了。但赫爾丁的思緒卻久久不能平靜。去阿拉斯加找到冰凍的西班牙大流感的毒株，這個想法一直縈繞在他的腦海當中。

經(jīng)過一年多的細致思考和周密計劃，赫爾丁終于要把想法付諸行動了。他約了幾位要好的同事，一起奔赴了阿拉斯加 。隨后的幾天，他們馬不停蹄地走訪當?shù)鼐用瘢儐柸昵鞍l(fā)生的事情。終于，他們從一位當年在流感中幸存的老人那里獲得了線索。

老人回憶說：“外面的商人坐著雪橇過來，海邊的人們就開始生病了。當年，我住在布雷維格，我們村子里有 80 個人，都死了，只有 8 個人還活著，我就是其中的一個。”赫爾丁聽罷，立刻決定前往布雷維格。

今天的布雷維格，依然還是一個小漁村，只有不到 400 人生活在那里。在村莊長老的帶領(lǐng)下，赫爾丁和他的同事來到了村莊旁邊的小山上。白色的十字架清晰標記著 1918 年的 72 名死者被集體埋葬的地方。

圖：布雷維格村的墓地（歷史資料圖）

在經(jīng)過村莊長老的允許后，赫爾丁馬上投入了工作。他先用鐵锨和鶴嘴鋤挖開地表的土壤，然后又找來木柴，在露出的凍土上點起篝火。等到篝火熄滅，他們就去除掉下面融化的凍土。

隨著篝火一次次地點燃，又一次次地熄滅，挖掘工作緩慢地往前推進。第三天，再又一次掏出融化的凍土后，赫爾丁突然停了下來。他放下工具，換上了干凈的手套，有些緊張地提醒大家：“找到了，用手來挖，別破壞了尸體。”

圖：赫爾丁（左一）試圖找到病毒

很快，一個小女孩的尸體被挖了出來。凍土將它保存得很好，小姑娘藍色連衣裙和頭上的紅色絲帶依然清晰可見。他們繼續(xù)挖掘，很快又挖出了四具成人尸體。一切順利，他們現(xiàn)場從尸體上取得了患者的肺部樣本，準備回程。

為了能讓樣本保持新鮮，赫爾丁選擇了乘坐航程更短的 DC-3 型螺旋槳飛機。在飛機降落加油的時候，赫爾丁就走下飛機，用滅火器中的二氧化碳來冷凍樣本。

回到學校，赫爾丁火速開始對樣本進行化驗。他先把樣本小心地切割開來，放在載玻片上，然后用顯微鏡觀察，毫無收獲。同時，他把另外一些樣本注射到雞蛋中，想進行微生物的培養(yǎng)，然而也沒有什么突破。

圖：赫爾丁甚至嘗試用嘴操作吸液管（違反實驗安全規(guī)范）

病毒好像已跟隨逝者遠去，毫無收獲的赫爾丁學業(yè)結(jié)束后，回到位于瑞典的故鄉(xiāng)，成為了一名普通的大學老師。

再戰(zhàn)：老驥伏櫪志在千里

1997 年，轉(zhuǎn)眼間過去了四十六個春秋。已經(jīng)退休的赫爾丁坐在沙發(fā)上，隨意翻看著一本雜志，有些昏昏欲睡。突然，一篇文章吸引了他，讓他猛地從沙發(fā)上坐了起來。文章的標題是《1918年“西班牙”流感病毒的初步基因特征》，文章的作者是美國病理研究院的年輕科學家陶本伯格。

原來，陶本伯格也有著與赫爾丁一樣的夢想。而且，他幸運地出生在基因技術(shù)已經(jīng)成熟的年代，又幸運地在美國病理研究院的倉庫里，找到了一位 1918 年死于流感的士兵的肺部組織。陶本伯格從這份樣本中提取出了 4 個 RNA 片段序列。不過，不夠幸運的是，這份樣本實在太古老了，陶本伯格沒辦法得到完整的基因序列。就像赫爾丁的老師當年說過的那樣，除非樣本能一直處于冰凍狀態(tài)，否則，沒有辦法完整地保留到現(xiàn)在。何況，時間又過去了 46 年。

在論文中，陶本伯格指出，1918 年流感病毒的 RNA 片段與甲型流感病毒相似度很高。然而，流感病毒的遺傳物質(zhì)，是 8 段不同的RNA組合而成的。而陶本伯格只獲得了其中的 4 段。想要做出最終的判斷，這些證據(jù)還遠遠不夠。

赫爾丁的心情久久不能平復(fù)，他回想起自己的年少時光。二十多歲的赫爾丁也曾經(jīng)為了揭開西班牙大流感的秘密，去遙遠的阿拉斯加挖掘尸體。現(xiàn)在，這個年輕人正在繼續(xù)他當年沒有完成的理想，他沒有理由不幫這個忙。

想到這里，赫爾丁立即寫信聯(lián)系了陶本伯格，并向他講述了自己年輕時的故事。赫爾丁表示，如果陶本伯格需要，自己愿意再去一次阿拉斯加，幫他采集樣本。

陶本伯格收到信后，立即給赫爾丁回了電話。在陶本伯格激動的聲音中，赫爾丁看到了年輕時的自己。

一個星期后，72歲的赫爾丁收拾好行李，帶上工具，踏上了前往阿拉斯加的旅程。這一次，他像干練的偵探來到熟悉的兇案現(xiàn)場般，一切都駕輕就熟。唯一的變化，就是那個小小的白十字架已經(jīng)被替換為一個更大的十字架墓碑。他聯(lián)系村莊的長老取得了挖掘許可，又自費聘請了四個村民協(xié)助他挖掘。

五天以后，墓地挖開兩米多深的地方，篝火漸漸熄滅。赫爾丁和工人們放下手里的工具，帶上手套，一點點地撥開土壤，一具豐滿的女性身體漸漸暴露出來。她看上去二十多歲，胸部的脂肪完美地保護了發(fā)生病變的肺部組織。為了尊重逝者，赫爾丁給她起名叫“露西”。赫爾丁把露西的肺分成四份，分別放入保存液中。為了安全起見，他把四份樣本分別用了四種渠道郵寄給美國病例研究院的陶本伯格。赫爾丁站在郵局門口，滿懷忐忑，他不敢期待他的努力能解開歷史的謎團，但他已經(jīng)圓了 46 年前的那個夢想。

真兇：甲型流感 H1N1

“露西”的肺部樣本，幾乎保留著病毒的全部信息。顯微鏡下的抗原檢測顯示，“露西”和那名留下肺部組織的士兵一樣，都是死于甲型流感。陶本伯格把病毒分離出來，使用儀器打碎，然后對病毒片段進行基因序列的檢測。再結(jié)合一開始的研究數(shù)據(jù)后，1918 大流感的全部基因數(shù)據(jù)躍然紙上。

在研究過程中，陶本伯格還有了新的發(fā)現(xiàn)，在西班牙流感的病毒外殼上，有一種血凝素，我們用字母 H 來表示。血凝素可以結(jié)合人體細胞的受體，這就相當于病毒入侵細胞的那把開門鑰匙。這種血凝素之前只存在于禽類身上，由于我們沒有掌握 1918 年病死的禽類樣本，所以，它是如何完成最終演化的，我們至今無從得知。

1999 年，陶本伯格和他的同事們發(fā)表了論文，赫爾丁的名字也出現(xiàn)在了作者名單里。

接下來，陶本伯格繼續(xù)探索，發(fā)現(xiàn)病毒外殼上還有一種物質(zhì)叫神經(jīng)氨酸酶，這個物質(zhì)，我們用 N 來表示。你可以理解為病毒完成自我復(fù)制后，離開宿主細胞的出門鑰匙。

陶本伯格和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在禽類和豬的流感病毒里，也都存在這種神經(jīng)氨酸酶。陶本伯格推測，控制合成神經(jīng)氨酸酶的基因，很可能在 1918 年之前，就在感染哺乳動物的流感病毒中存在了。某一次變異重組之后，終于演化為能感染人的1918大流感。

2000 年 6 月，陶本伯格的研究小組把他們的研究寫成了論文，公布了 1918 年致命流感病毒的全部基因序列。還記得前面我們把病毒的進門鑰匙血凝素叫做 H，把出門鑰匙神經(jīng)氨酸酶叫做 N，那么，導致1918年大流感的病毒，就可以命名為甲型 H1N1 病毒了。

圖：H1N1 病毒

流感病毒根據(jù)抗原的不同，可以分為甲乙丙丁四大類。現(xiàn)在，能感染人的大多數(shù)流感病毒都是甲型病毒。

H1N1 的意思就是，這是人們發(fā)現(xiàn)的第一種血凝素（ H1）和第一種神經(jīng)氨酸酶（N1）組合出來的病毒。那么甲型 H7N9 流感病毒，就是抗原為甲類的第 7 種血凝素和第 9 種神經(jīng)氨酸酶組合出來的病毒。

截止到目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血凝素已經(jīng)有了 18 種，神經(jīng)氨酸酶也有 11 種之多。這就意味著，流感病毒還有更多的變異可能。排列組合一下，18 乘以 11，一共有 198 種可能性。

陶本伯格看著窗外，他也在思考變異這個問題。這些病毒到底是如何跨越物種發(fā)生變異的？為什么 1918 年的那場大流感，會有那么高的致死率呢？

執(zhí)著：復(fù)活病毒

帶著這個問題，陶本伯格和同事們對著 1918 年流感的基因序列圖片，反復(fù)地商討后面的研究計劃。最后，復(fù)活病毒這件事，順理成章地被提上了日程。畢竟，再多的討論都是理論上的推論，只有復(fù)活出病毒，才能驗證他們提出的理論。

陶本伯格的團隊說干就干，他們聯(lián)系了美國疾控中心，把實驗地點選在了安全等級達到了三級的亞特蘭大疾控中心生物實驗室。萬事俱備，只欠東風，一切準備就緒后，就只差復(fù)活病毒的基礎(chǔ)零件，也就是質(zhì)粒了。

這里需要解釋一下，質(zhì)粒是一個很小的環(huán)狀 DNA 鏈，陶本伯格如果要復(fù)活流感病毒，就需要有流感病毒的 8 段遺傳物質(zhì)的質(zhì)粒進行培養(yǎng)。他們聯(lián)系了著名微生物學家佩雷斯博士和紐約市西奈山醫(yī)學院的薩斯特雷博士，請他們二人攜手為復(fù)活病毒制造質(zhì)粒。幾年前，佩雷斯博士已經(jīng)率先使用質(zhì)粒制造過流感病毒，這項工作他很有經(jīng)驗。

圖：佩雷斯博士

2005 年的夏天，一切準備妥當?shù)奶毡静窠K于開啟了復(fù)活病毒的工作。為了降低致命病毒可能帶來的風險，疾控中心決定：這個實驗只能由陶本伯格一人完成。陶本伯格穿好隔離服，戴好呼吸面罩，穿過一層層的安全門，來到了隨時都會醒來的兇手身邊。面罩內(nèi)，陶本伯格屏息凝神，他小心翼翼地把準備好的 8 個 RNA 片段質(zhì)粒，分別插入到人類腎臟細胞中，然后，這些小片段在質(zhì)粒指示下，重新組合。當培養(yǎng)皿中人類腎臟細胞再次被兇手侵占時，陶本伯格成功了。導致 1918 年大流感的兇手重回人間。

陶本伯格來不及激動，他知道僅僅制造出病毒并不能說明病毒復(fù)活成功，他還需要進行動物試驗，來驗證病毒的活性，或者說，觀察兇手的作案手段。

陶本伯格將小鼠分了兩組，一組讓它們感染 H1N1 流感病毒，另一組小鼠就感染普通的流感病毒。兩天后，H1N1 驚人的殺傷力展現(xiàn)了出來。一些小鼠在患病兩天后體重下降了 13%，還有一些小鼠患病后三天內(nèi)就死亡了，這可比普通流感病毒的致命性強出太多。

圖：感染了病毒的小鼠肺纖維組織

陶本伯格不滿足于簡單的實驗，他繼續(xù)進行對比記錄。他還想探究一下，到底是什么導致了 H1N1 的致命毒力？他和團隊嘗試對 H1N1 進一步重組。比如，他把 H1N1 中的 7 個 RNA 和其他甲型流感的 1 個 RNA 重組，再用這個新病毒去感染小鼠，毒性明顯減弱了。經(jīng)過幾番不同的小鼠實驗，最終，他和他的同事們寫道：“所有 8 個基因組合在一起，形成了一種具有特別毒力的病毒，測試中，再沒有發(fā)現(xiàn)其他組合有如此強的毒力。”

流感病毒作為一種分段病毒，隨時有可能重組。當流感病毒進入細胞以后，就會分散成為可以拼接的積木。如果同時有兩種不同的流感病毒感染了同一個細胞，重組就會發(fā)生。而我們幾乎無法預(yù)測一種新病毒出現(xiàn)會產(chǎn)生的后果。

2005 年 10 月，陶本伯格團隊的研究成果發(fā)表在了《科學》雜志上。至此， 1918 年大流感之謎，終于宣告破案。然而，這些發(fā)現(xiàn)并沒有帶給我們太多希望。科學家們吃驚地發(fā)現(xiàn)，我們幾乎沒有什么有效的手段，能控制可怕的流感病毒。

前進：科學探索在繼續(xù)

對此，世界衛(wèi)生組織建立了全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，隨時監(jiān)測季節(jié)性流感病毒的變化和新型流感病毒的出現(xiàn)。然而，這也沒有讓人們安心，因為更恐怖的是，能夠感染人類的流感病毒，僅僅是流感病毒大家族中的一小部分。在鳥類和其他野生動物身上，存在著更多未知的病毒，而我們根本無法預(yù)判，它們會以怎樣的形式進行重組。

顯然，人類與流感病毒的攻防戰(zhàn)還要持續(xù)很長很長一段時間，在這些遠比我們古老的地球住客面前，人類是新來的。在人類與病毒的戰(zhàn)爭中，我們現(xiàn)在顯然還處在下風。

圖：執(zhí)著的赫爾丁和陶本伯格

但是，有一點讓我對人類最終能勝出充滿信心——人類之中，有一群執(zhí)著的科學家群體，他們就像是賽場上的接力跑隊員，一個隊員跑一程，將交接棒遞給下一名隊員。

總有一天，人類的智慧必定能戰(zhàn)勝古老的病毒。想讓這一天早點到來的話，就需要有更多的人參與這場接力賽，愿意投身到科學探索中。這是我寫作的意義所在。

事實需要信源

https://zh.wikipedia.org/wiki/1918%E5%B9%B4%E6%B5%81%E6%84%9F%E5%A4%A7%E6%B5%81%E8%A1%8C

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E5%9E%8B%E6%B5%81%E6%84%9F%E7%97%85%E6%AF%92H1N1%E4%BA%9E%E5%9E%8B

https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/1918-pandemic-h1n1.html

https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/reconstruction-1918-virus.html

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%84%9F%E5%86%92%E7%97%85%E6%AF%92

https://baike.baidu.com/item/1918%E5%B9%B4%E8%A5%BF%E7%8F%AD%E7%89%99%E5%A4%A7%E6%B5%81%E6%84%9F/4394839?fr=aladdin

出处：头条号 @科學有故事