「HCare」 我們分享可以精準摧毀癌細胞的金鑰匙“特種作戰部隊”—細胞療法。
長期以來，細胞自然是療法人類尋找藥物的不二之選，這樣的不治壟斷直到近代化學的出現才被打破。
人們發現，愈癌化學家的金鑰匙玻璃燒瓶中的小分子，似乎比藥劑師瓦罐中的細胞草藥更加穩定。因此，療法制藥公司能夠自信的不治保證無論什么人吃了這款藥都能夠得到預想中的結果，雖然這其中偶爾會有意外。愈癌化學合成藥物的金鑰匙出現，推動了大規模制藥這一產業的細胞出現。
化學制藥也不是療法完美的，人們很快發現化學藥物對于復雜的不治病癥的作用十分有限，例如癌癥。愈癌這是因為早期化學藥物的作用往往缺乏精準性，當我們嘗試用藥物殺滅癌細胞時，正常的細胞也會傷亡慘重，甚至有些患者并不是因為疾病而是因為治療死去。
隨著基礎研究推進人類對于疾病機理的認知以及生物制藥等新興制藥方法的出現，使得更加精確的靶向藥物得以應用于臨床。與此同時，一些生物學家把目光從自然和化學轉向了我們最熟悉的陌生人：我們自己。
人是多細胞動物，我們的基礎生命活動都是通過細胞完成的，無論是肌肉的收縮，還是大腦的思維活動。人類能夠在這樣一個錯綜復雜的世界里生存下去，很重要的原因是我們自己能夠有一定的抵抗與自愈能力：當我們受傷之后傷口能夠愈合，免疫系統幫我們抵抗病原體入侵，這些過程都需要細胞的參與。
換言之，有些細胞本身就能夠有治療的作用，例如免疫細胞和干細胞。這些細胞具有高度的選擇性，能夠感知復雜的機體環境，避免誤傷；當它們發揮作用時，又能夠表現出比傳統藥物的效率；而且，像干細胞這樣的細胞還能夠進一步增殖，對缺失的組織進行補充，這是傳統藥物自身做不到的。
如果我們能善加利用這些細胞，它們會爆發令人驚訝的生命力量。
干細胞治療
每一個我們都是從一個受精卵分裂分化而來，隨著分化的深入，細胞逐漸喪失了自我更新和多向分化的能力，像老人難以和年輕人具有一樣的活力和可能性。而在我們體內，細胞的壽命不都是均等的，人腸粘膜上皮細胞的壽命大約只有三天，而人卵細胞的壽命能達到五十年。我們的生命活動必須依靠這些細胞的工作，這意味著，這些細胞能夠被源源不斷的提供。
干細胞就是這樣一群始終保持著自我更新和分化的能力的細胞，它們永遠年輕，始終能夠不斷的自我更新并分化成各種各樣的成熟細胞。和植物細胞大多能夠通過脫分化再次獲得分化的能力不同，動物細胞很難通過體細胞獲得具有分化能力的細胞，因此長期以來，科學家一直在努力尋找具有特定分化能力的干細胞，并用于臨床研究和治療。
干細胞就像剛出生的孩子到才畢業的大學生，具有無限的潛能，而一旦分化成特定的細胞，就很難再回到干細胞的狀態。 插畫：青檸
干細胞移植治療是最為耳熟能詳的干細胞治療技術，通過將特定的干細胞移植到患者體內，重啟病人機體自身的修復和再生能力。最常見的就是用骨髓移植恢復造血干細胞的功能，從而治療白血病。針對一些更有廣泛性的疾病，一些對于應用條件更加溫和的干細胞，通過在體外培育繁殖并封裝，制成干細胞藥物，應用于多種疾病的臨床治療。目前，這樣的干細胞藥物已經能夠治療急性心梗、退行性關節炎等數十種疾病。
干細胞移植往往需要滿足非常嚴苛的條件，配型的尋找是一件漫長而又艱辛的事情，并且只有很少一部分干細胞能夠被移植，這些條件讓干細胞移植治療的廣泛應用成為了困難。
日本科學家山中伸彌發現人體表皮細胞能夠被誘導成為多功能干細胞，這些原本不再具有多向分化能力的細胞，可以再次轉變為心肌和神經細胞，為原本昏暗的房間猛然打開了一扇窗戶。
憑借其優異的自我更新與分化能力，干細胞也成為基因治療的理想載體。經過基因導入或編輯的干細胞，能夠按照預想的程序進行增殖分化，對機體天生的不足進行補充或對內源性疾病進行抑制，在對抗免疫缺陷、先天性遺傳病、惡性腫瘤等方面具有廣闊的前景。
細胞免疫治療技術
我們的體內總是不斷的出現具有腫瘤傾向突變的細胞，但大部分的時間我們都安然無恙，這是因為我們體內的免疫系統在不斷識別并消滅這些潛在的威脅。腫瘤細胞也一直嘗試逃避免疫系統的追殺，它們也會隨著時間不斷的進化，當免疫系統疲弱的時候展開猛烈的反擊。這也是為什么腫瘤多在老年人和免疫低下的群體中出現。
對于無力抵抗腫瘤的免疫系統，我們并不是無能為力。法國科學家拉爾夫 · 斯坦曼因對于樹突細胞在后天免疫作用的發現為腫瘤的治療提供了全新的思路：在體外培養強化后的免疫細胞，再輸送到患者體內，作為支援部隊協力對抗腫瘤，將能夠極大程度的提高患者對于腫瘤的抵抗能力。
一種名為“過繼性免疫治療”的細胞療法，正是通過從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，在體外進行擴增、功能鑒定或改造，回輸到患者體內， 從而激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫療法憑借其優異的精準性，更小的副作用以及一定的持續記憶特性，成為21世紀的生物醫學熱點。
強化免疫細胞的功能再輸入回患者體內，就像給患者體內的軍隊進行了裝備升級一般，極大的提高了免疫效率。 插畫：青檸
目前，主流的腫瘤特異性T細胞療法包括TIL細胞療法，TCR-T療法以及CAR-T療法。
腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，是通過患者體內分離出的浸潤淋巴細胞，在實驗室進行擴增與篩選，再注入患者體內。這種技術僅僅是對患者原有的免疫細胞進行擴增，并不能增強免疫細胞的識別與殺傷效果。
T細胞受體基因工程療法（TCR-T）通過改造從患者身上收獲的T細胞，使其表達腫瘤抗原特異性T細胞受體（TCR）。TCR-T在能夠直接殺滅腫瘤細胞的基礎上，增加了對延遲效應的優化以及對腫瘤組織的特異性識別，像是一顆對于癌癥的追蹤導彈，精準攻擊患者體內的癌組織。
嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）和TCR-T療法較為相似：也是通過基因工程技術激活T細胞，并加裝腫瘤嵌合抗原受體，和TCR-T的區別在于添加的受體不同。相比于TIL和TCR治療只能靶向和消除在抗原與主要組織相容性復合物或（MHC）結合時呈遞其抗原的癌細胞，CAR-T能夠跳過這一繁瑣的步驟直接對腫瘤細胞進行攻擊，直接通過通緝令逮捕犯人省去了許多繁瑣的程序，提高了免疫系統對腫瘤的特異性效率和響應速度。
細胞免疫療法不僅在對抗腫瘤有著顯著的效用，其對于感染性疾病、自身免疫病以及移植排斥反應也有良好的表現。依托CAR-T技術，改造后的T細胞能夠使得外來病原體的免疫逃逸機制對其無效，這一關鍵特性對于艾滋病的治療有著重要意義。而作為免疫調控的調節T細胞，也能夠在改造后特異性的針對部分免疫反應進行抑制，例如抑制自身免疫與器官移植排異反應。相比于廣譜的免疫抑制治療，細胞免疫抑制的特異性能夠更好保留患者自身對于其它病原體的免疫反應，對患者的健康影響降至最小。
細胞治療的現狀與未來
細胞免疫療法成為繼放射療法和化學療法之后腫瘤療法的第三次革命，干細胞治療為包括自身免疫疾病在內的諸多疑難雜癥提供了新的可能，細胞治療優秀的臨床表現吸引了大量傳統醫藥行業與新興創業企業的投入。細胞治療上下游新技術的出現為細胞治療的應用與提升提供了有力支撐。
雖然目前干細胞治療技術并沒有廣泛的用于臨床，但是包括躍賽生物在內的國內外生物醫藥企業正在積極布局干細胞療法，推動更多的干細胞治療走入臨床應用。
單細胞測序的發展為腫瘤免疫療法的市場化應用打下了堅實的基礎。單細胞測序能夠分析患者腫瘤細胞與正常細胞之間蛋白表達差異， 從而進行診斷并為TCR-T和CAR-T的靶點選擇提供重要情報。
噬菌體展示技術的應用極大提高了腫瘤免疫療法的效率。這一技術能夠使得抗原定向進化，提高抗原的親和性和可溶性，增強TCR-T與CAR-T對腫瘤細胞進攻的可靠性。
傳奇生物、北恒生物、科濟藥業、馴鹿生物將發力點用在離臨床更近的CAR-T技術上，目前在急性淋巴白血病、T細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤、視神經脊髓炎等疾病中開展深入研究，其中部分產品已進入關鍵注冊的臨床II、 III期。其中，傳奇生物與楊森合作的多發性骨髓瘤產品已經推進至美國、歐洲藥品上市評審，成為中國生物醫藥技術出海的領軍企業。Lyell Immunopharma專注于實體腫瘤領域細胞療法。高探生物則專注于TCR-T療法的研發，同時依托單細胞測序為其它細胞治療的發展提供支撐。
毫無疑問，具有靶向精準、低副作用與免疫記憶特性的免疫腫瘤療法，以及高可塑性、可編輯改造的干細胞療法為代表的細胞治療將成為疾病治療的未來。雖然目前細胞治療整體還處于方興未艾的階段，但是已經有部分細胞治療藥物進入臨床評審階段。未來十年，細胞治療將進入快速發展期。
參考資料：
1. Hartley, F. and Krantz, . John C. (2017, July 13). Pharmacy. Encyclopedia Britannica. https://www.britannica.com/science/pharmacy
2.Zakrzewski, W., Dobrzyński, M., Szymonowicz, M., & Rybak, Z. (2019). Stem cells: past, present, and future. *Stem Cell Research & Therapy*, *10*(1), 68–68. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1165-5
3. Sterner, R. C., & Sterner, R. M. (2021). CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. *Blood Cancer Journal (New York)*, *11*(4), 69–69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7
4.廣發證券. 細胞和基因治療CDMO 下一個快速增長新賽道. 新浪財經.https://finance.sina.com.cn/stock/hyyj/2020-06-23/doc-iirczymk8540131.shtml
5.Maldini, C. R., Ellis, G. I., & Riley, J. L. (2018). CAR T cells for infection, autoimmunity and allotransplantation. *Nature Reviews. Immunology*, *18*(10), 605–616. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0042-2
6.大數華創. 我國細胞治療產業發展現狀. 知乎. https://zhuanlan.zhihu.com/p/117541447
7.Evan W. Weber, Marcela V. Maus, Crystal L. Mackall. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies, Cell, 2 April 2020, Pages 46-62, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
8.Price, J. (2020). Cell therapy approaches to autism: a review of clinical trial data. *Molecular Autism*, *11*(1), 37–37. https://doi.org/10.1186/s13229-020-00348-z
來源：新浪醫藥。
