許多疾病由特定的生命噬生物大分子積累引起，而特異性降解這些致病分子可以從根本上干預(yù)或治療疾病，科學具有重要的學院塤丁向自科學及臨床價值，給生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來革命性進展。魯伯近年主要由美國科學家原創(chuàng)發(fā)展的澦團PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）等靶向降解技術(shù)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界的熱點，可特異靶向降解致病蛋白，隊合但對于非蛋白類的作開生物大分子，如脂類，發(fā)靶核酸和衰老的降脂細胞器等的降解無能為力。

7月8日，化合復(fù)旦大學生命科學學院魯伯塤與丁澦課題組合作在《細胞研究》（Cell Research）雜志上發(fā)表文章《利用自噬小體綁定化合物降解脂滴》（“Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds”），生命噬首次實現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的科學靶向降解，從而實現(xiàn)了靶向降解技術(shù)從蛋白向非蛋白物質(zhì)的學院塤丁向自突破。

該目標的魯伯實現(xiàn)基于復(fù)旦大學魯伯塤/費義艷/丁澦團隊于2019年發(fā)表的原創(chuàng)ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術(shù)。該研究證明了可利用篩選得到的澦團“小分子膠水”將目標蛋白綁定至自噬小體進行降解。該研究發(fā)表于《自然》（Nature），并入選了《自然》（Nature）評選的年度十大杰出科技論文。然而，ATTEC這一概念是否可以拓展至非蛋白生物分子，以及是否可以利用組裝拼接設(shè)計ATTEC以省去繁瑣的大規(guī)模篩選步驟，仍然未知。在本次研究中，研究團隊證明，ATTEC技術(shù)不僅可降解蛋白質(zhì)，還可通過靶向自噬-溶酶體途徑降解包括脂類的非蛋白質(zhì)類生物大分子，且ATTEC技術(shù)也可采取拼接的雙功能化合物設(shè)計策略，從而規(guī)避費時費力的大規(guī)模篩選。

項目團隊以脂滴這一細胞內(nèi)儲存脂肪的細胞器為降解目標設(shè)計ATTEC化合物（LD-ATTEC）。脂滴的過分儲積可能與多種疾病相關(guān)，比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神經(jīng)退行等。因此脂滴的降解可能對相關(guān)疾病產(chǎn)生有益效果，而LD-ATTEC也可以作為工具化合物研究脂滴與這些疾病的因果關(guān)聯(lián)。

本項研究從概念上證明了組裝拼接型ATTEC可將非蛋白類生物物質(zhì)直接特異性靶向至自噬-溶酶體途徑降解，首次實現(xiàn)了非蛋白類物質(zhì)的靶向降解技術(shù)，并證明了組裝接型ATTEC概念，為新藥研發(fā)開拓了一條可能的原創(chuàng)路徑。而所發(fā)現(xiàn)的LD-ATTEC化合物則可能為脂滴研究或脂滴相關(guān)疾病的干預(yù)提供重要工具或潛在藥物。

復(fù)旦大學青年副研究員付玉華為本文第一作者，博士生陳寧謝、王紫英及普利茅斯大學教授羅壽青也參與了本項研究，魯伯塤和丁澦為該論文的通訊作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00532-7

制圖：實習編輯：邱盛鑫責任編輯：