血腦屏障（BBB）在維持大腦微環(huán)境和保護(hù)其免受血循環(huán)中有害物質(zhì)和病原體的血腦侵害方面至關(guān)重要。然而它通常會(huì)阻止大多數(shù)藥物到達(dá)大腦，屏障對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的遞送藥物開(kāi)發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。例如，技術(shù)疾病在2019年全球十大暢銷(xiāo)藥物中有7種是有望生物制品，但這些藥物都不是改變靶向CNS疾病的，臨床上需要?jiǎng)?chuàng)新技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)生物制品向CNS的治療高效遞送。近日，血腦發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery上的屏障文章Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier，盤(pán)點(diǎn)了向CNS系統(tǒng)遞送生物制品技術(shù)的遞送最新進(jìn)展。相關(guān)技術(shù)可分為有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)技術(shù)，技術(shù)疾病文中主要介紹了無(wú)創(chuàng)技術(shù)的有望最新進(jìn)展。
1. 載體/受體介導(dǎo)的改變胞吞作用
通過(guò)血腦屏障進(jìn)行無(wú)創(chuàng)療法通常會(huì)涉及許多機(jī)體內(nèi)源性過(guò)程，例如吸附介導(dǎo)的治療胞吞作用，載體介導(dǎo)的血腦胞吞作用（CMT）和受體介導(dǎo)的胞吞作用（RMT）。在這些過(guò)程中，對(duì)RMT的利用已進(jìn)行了最廣泛的研究?？缪X屏障的RMT過(guò)程需要配體與其在腦微血管和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腔膜上的同源受體結(jié)合，以此完成藥物的遞送。
為了通過(guò)CMT或RMT過(guò)程達(dá)到最優(yōu)的治療藥物遞送效率，靶受體蛋白應(yīng)在腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，同時(shí)在外周血管中最低限度表達(dá)。遵循這一思路，過(guò)去幾十年大多數(shù)研究都集中于已知在血腦屏障細(xì)胞上高表達(dá)的靶點(diǎn)，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），胰島素受體，LDL受體（LDLR）家族成員，黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白（MTf）和CD98重鏈。相應(yīng)的，科研人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種能夠與這些靶點(diǎn)結(jié)合的抗體和配體，包括單特異性和雙特異性抗體，單鏈可變片段（scFvs），單抗原結(jié)合片段（sFabs），單域抗體。血腦屏障靶點(diǎn)的選擇和這些結(jié)合體的固有特性（例如親和力和藥代動(dòng)力學(xué)特征）都是控制血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率的關(guān)鍵因素。文中也對(duì)每一個(gè)靶點(diǎn)的相關(guān)信息做了詳細(xì)的總結(jié)。
以Denali Therapeutics公司的在研酶替代療法DNL310為例，DNL310是該公司使用酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體（ETV）技術(shù)開(kāi)發(fā)的能夠穿越血腦屏障的酶替代療法。Denali的轉(zhuǎn)運(yùn)載體平臺(tái)將具有治療作用的大分子與能夠和天然轉(zhuǎn)運(yùn)受體結(jié)合的工程化Fc片段連接在一起，利用在血腦屏障上表達(dá)的天然轉(zhuǎn)運(yùn)受體，將大分子遞送到大腦。上個(gè)月，Denali Therapeutics公司公布了DNL310治療黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）患者的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，取得積極結(jié)果。
2. 嗜神經(jīng)性病毒
嗜神經(jīng)性病毒（一種對(duì)神經(jīng)組織具有親和力的病毒）可通過(guò)多種機(jī)制進(jìn)入大腦，包括侵入血腦屏障的免疫細(xì)胞，直接穿過(guò)血腦屏障進(jìn)行轉(zhuǎn)胞吞作用或通過(guò)從周?chē)蚋杏X(jué)神經(jīng)進(jìn)入（從而避開(kāi)血腦屏障）。可以利用這些病毒遞送藥物，在基因治療領(lǐng)域，已對(duì)多種病毒進(jìn)行研究，其中最常用的為腺相關(guān)病毒（AAV）和慢病毒（lentivirus）。AAV載體可感染多種細(xì)胞類(lèi)型，同時(shí)能夠誘導(dǎo)導(dǎo)入轉(zhuǎn)基因的長(zhǎng)期表達(dá)：在在大鼠CNS中AAV遞送的轉(zhuǎn)基因的表達(dá)持續(xù)時(shí)間可超過(guò)6個(gè)月，而在靈長(zhǎng)類(lèi)和狗中則可以超過(guò)6年。但可遞送基因片段的大小（通常小于4.7kb）和預(yù)存免疫是AAV載體需要克服的主要瓶頸。
3. 納米顆粒
納米顆粒系統(tǒng)包含多種載體，例如脂質(zhì)體，聚合物納米顆粒和固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNP），它們尺寸（通常為直徑10-300nm），化學(xué)組成和表面特性等參數(shù)上有所不同。在中風(fēng)，阿爾茨海默病或帕金森病的治療中，許多體內(nèi)研究都使用了直徑為50-200nm的納米顆粒。近幾十年來(lái)，研究人員也一直在研究使用納米粒子作為藥物的遞送平臺(tái)，20多年前首個(gè)用于癌癥治療的納米制劑就獲得了批準(zhǔn)。但是，只有少數(shù)幾種已獲批準(zhǔn)的基于納米粒子的療法和技術(shù)，并且尚未應(yīng)用于CNS疾病的治療，目前研究較多的系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、聚合納米粒子、脂質(zhì)納米顆粒以及樹(shù)枝狀聚合物。
在不久前一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》子刊Science Advances上研究中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）的Nitin Joshi教授團(tuán)隊(duì)研制出一種新型納米顆粒。納米顆粒的基礎(chǔ)材料是一種可生物降解的聚合材料PLGA（聚乙丙交酯），被廣泛用于醫(yī)療材料，包括一些已獲得FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品。研究人員通過(guò)調(diào)節(jié)納米顆粒的表面化學(xué)和涂層密度，加大了這些納米顆粒在血腦屏障的滲透能力，并影響神經(jīng)細(xì)胞對(duì)這些納米顆粒的吸收能力。通過(guò)將藥物封裝在納米顆粒中，可以有效地把藥物送達(dá)大腦。
4. 外泌體
外泌體是人體細(xì)胞分泌的天然納米顆粒，它作為機(jī)體的細(xì)胞間通訊系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞間多種分子的轉(zhuǎn)移。由于它們來(lái)源于人類(lèi)細(xì)胞，本身沒(méi)有免疫原性，因此作為靶向遞送系統(tǒng)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，作為治療CNS疾病的藥物遞送載體，外泌體療法受到了廣泛的關(guān)注，基于自體的外泌體療法也在臨床研究中展現(xiàn)出良好的耐受性。
Codiak BioSciences公司專(zhuān)有的engEx平臺(tái)可以改造外泌體，讓改造后的外泌體向研究人員感興趣的細(xì)胞類(lèi)型遞送特定“貨物”。2020年6月，該公司與Sarepta Therapeutics公司聯(lián)合宣布，將共同設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)工程化外泌體治療藥物，遞送治療神經(jīng)肌肉疾病的基因療法，基因編輯療法和RNA療法。
CNS疾病不但對(duì)患者本身，而且對(duì)他們的家庭、社區(qū)和整個(gè)社會(huì)都有相當(dāng)嚴(yán)重和深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。我們期待隨著技術(shù)的進(jìn)步，我們能夠克服血腦屏障等挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)出更多有效的療法治愈CNS疾病。
參考資料：
[1] Terstappen, G.C., Meyer, A.H., Bell, R.D. et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier. Nat Rev Drug Discov (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00139-y
