抗原嵌合受體T細胞（CAR-T）是癌細癌療一種經(jīng)過改造，能夠靶向腫瘤特異性抗原的小秘T細胞。目前，密被CAR-T細胞已經(jīng)成為治療血液腫瘤的找到再也追殺強大工具，但是過抗它們在應(yīng)對實體瘤時卻仍心有余而力不足。

通常來說，癌細癌療許多腫瘤生長所需的小秘蛋白主要集中在腫瘤細胞的細胞核內(nèi)，很少會出現(xiàn)在細胞表面。密被而這對依賴識別腫瘤表面分子的找到再也追殺CAR-T來說，是過抗非常大的阻礙。

不過細胞內(nèi)部的癌細癌療蛋白仍然有一定機會通過主要組織相容復(fù)合物（MHC）呈遞到細胞表面供免疫系統(tǒng)識別，這是小秘演化過程中細胞提示細菌或病毒入侵的一種方式。

現(xiàn)實情況下，密被腫瘤細胞很大部分會依賴基因突變來改變信號通路，找到再也追殺但仍然會有小部分突變的過抗蛋白有可能通過MHC出現(xiàn)在細胞表面，這給了我們一個絕佳的機會來幫助免疫系統(tǒng)鎖定靶標。

根據(jù)《自然》上的一項新研究，來自費城兒童醫(yī)院（CHOP）的研究者利用這一特性研制出了一種新的多肽中心CAR-T細胞（Peptide Centric CAR-T）。

研究主要關(guān)注的是同樣在兒童癌癥中常見的神經(jīng)母細胞瘤。現(xiàn)在治療這一癌癥的方法包括化療、放療以及手術(shù)切除，但患者經(jīng)常會面臨復(fù)發(fā)。而神經(jīng)母細胞瘤的突變負荷不高，MHC表達量很低，因此免疫療法也難有下手的目標。

研究的主要作者，CHOP的兒童腫瘤學(xué)家John M. Maris博士推測，仍然會有極小部分和腫瘤生長有關(guān)的多肽會呈遞到細胞表面。為此，他們單獨分析了神經(jīng)母細胞瘤的MHC分子，并且進行了3輪精細化篩選。他們首先要做的就是找到哪些多肽被呈遞，它們的豐度又是多少。

▲研究流程示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

在找到這些多肽后，Maris博士和同事根據(jù)實驗室過往累積的一些基因數(shù)據(jù)庫，將它們與正常組織MHC呈遞的多肽進行比較，從而挑選出了豐度高，神經(jīng)母細胞瘤特異性的多肽。

最后，剩下的這些特異性多肽中，只有那些與腫瘤生長和特性基因息息相關(guān)的多肽才會被保留下來，成為最終的候選靶標。這樣多輪篩選過后，一種能夠顯示神經(jīng)母細胞瘤存在，由MHC呈遞的多肽分子就能改造到CAR-T上去了。

根據(jù)Maris博士的發(fā)現(xiàn)，他們找到了一種非突變型的多肽，它來自PHOX2B基因，這是一種神經(jīng)母細胞瘤的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，也是癌細胞生存的必須基因，大約只占MHC多肽的2%-3%。

通過與抗體研發(fā)公司Myrio Therapeutics的合作，他們設(shè)計出了可以靶向這一目標的多肽中心CAR-T。在腫瘤小鼠中的測試結(jié)果顯示，這種全新的CAR-T能夠完全清除掉小鼠體內(nèi)的神經(jīng)母細胞瘤。

注：原文有刪減

參考資料：

[1]CHOP researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers. Retrieved Nov 4th, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/933347

[2]Yarmarkovich, M., Marshall, Q.F., Warrington, J.M. et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6