編譯丨阿司匹林
在過去的淀粉點療20年里，治療阿爾茨海默病藥物的樣蛋研究焦點一直集中在靶向作為阿茨海默癥標志的β粘性淀粉樣蛋白斑塊上。
渤健的白靶病研Aduhelm在2021年6月獲得了美國食品和藥物管理局的快速通道批準。這項批準主要就是法阿方基于該藥物從大腦中去除淀粉樣蛋白的能力，因此Aduhelm的爾茨批準為β淀粉樣蛋白靶點注入了新的熱情。做為2022年潛在的海默可能獲得FDA批準的重磅藥物，羅氏的究新gantenerumab和禮來的donanemab也都是基于同樣的靶點。盡管這類藥物被大眾質疑的淀粉點療聲音從未間斷，β淀粉樣蛋白靶點依舊被科學界認為是樣蛋有效治療阿爾茨海默病的研究方向。
不過，白靶病研也有許多研究人員認為，法阿方僅靶向淀粉樣蛋白藥物并不能有效阻止阿爾茨海默病。爾茨為攻克阿爾茨海默病這一醫學界難題，海默多年來醫藥界一直在研究很多種超越淀粉樣蛋白靶點的究新療法。靶向tau蛋白、淀粉點療聲光刺激腦電波和免疫細胞療法是其中被認為最有前途的三個方向。
靶向tau蛋白
很多科學家認為，tau可能比淀粉樣蛋白構成更大的威脅，因為tau聚集與認知能力下降直接相關。在阿爾茨海默病患者的大腦中，tau蛋白會經歷一種叫做磷酸化的化學變化，使其聚集在一起形成不溶的纏結，就像β淀粉樣蛋白一樣，對神經細胞有毒。Tau纏結首先出現在被稱為內嗅皮層的與記憶和方向有關的大腦區域，然后它非常系統地從一個大腦區域跳轉到下一個區域。
盡管醫學界對tau蛋白在阿茨海默癥病理學中的作用仍然缺乏深入了解，但這并沒有降低研究人員努力開發針對tau蛋白新療法的熱情。下一代針對tau蛋白的臨床試驗前和臨床試驗中的潛在藥物研究方向包括抗tau蛋白翻譯后磷酸化、防止淀粉樣蛋白破壞微管、阻礙tau蛋白聚集和針對tau蛋白的免疫療法。
可惜的是，針對tau蛋白的努力還是前路漫漫，目前還沒有任何藥物成功向FDA遞交新藥上市申請。做為首個tau抗體臨床試驗失敗的例子，Genentech及其合作伙伴AC Immune的tau蛋白抗體semorinemab在二期試驗中沒有改善前期或輕度阿爾茨海默病患者的癥狀。
聲光刺激腦電波
科學家們認為，這種治療手段是完全無創的，因此可以真正改變阿爾茨海默病的治療方式。這個想法來自麻省理工學院的一個科學家團隊，他們一直在研究大腦中被稱為伽馬波的電脈沖。伽馬波在人類的學習和記憶中起著至關重要的作用，而這些波在阿爾茨海默病患者中變得很弱且不同步，所以該團隊認為可以通過增強伽馬波來減緩疾病。
研究小組將小鼠暴露在燈光和聲音中，以促使它們大腦中的伽馬波增強和同步。經過治療后，小鼠的大腦開始清除淀粉樣蛋白和tau蛋白，大腦中的免疫細胞開始發揮更好的功能，并且小鼠的學習和記憶方面也有所改善。
在接下來的小規模的臨床測試中，該團隊使用了一種便攜式設備來產生40赫茲的聲光脈沖，并要求病人每天使用這些設備一個小時。三個月后，該研究小組發現使用了40赫茲聲光設備的治療組在這段時間內沒有任何腦萎縮進展，而相比之下，一直使用安慰劑設備的人出現了進一步的腦萎縮。
這一結果來自一項針對15人的研究。接下來，科學家們希望在更大規模的研究中證實這一結果。
免疫細胞療法
免疫細胞不僅是大腦抵御細菌的第一道防線，還可以吸收淀粉樣蛋白和一系列其他有毒物質。隨著人們年齡的增長，這些免疫細胞會變得越來越弱，并且無法清除大腦中導致阿爾茨海默病的各種物質。有科學家認為，淀粉樣蛋白的積累是因為大腦中免疫細胞沒有發揮作用。通過何種方式能夠激活這些免疫細胞，使其恢復活力和重新工作，是目前一些免疫細胞療法所針對的途徑。
曾經被寄予厚望的Denali在研藥物DNL919就是一種抗體轉運載體 (ATV)，專門設計用于激活TREM2。TREM2是一種在小膠質細胞中表達的蛋白質，而小膠質細胞是大腦的常駐免疫細胞。TREM2基因的突變與神經炎癥和阿爾茨海默病風險增加密切相關。可惜的是，今年1月份時，Denali研究性新藥 (IND) 的申請被FDA 駁回，DNL919的前途未知。
參考來源：
1.Future Alzheimer's Treatments Aim To Do More Than Clear Plaques From The Brain
2.Tau Protein-Targeted Therapies in Alzheimer’s Disease: Current State and Future Perspectives
3.Denali Seeking "Clear Path Forward" after FDA Clarifies Alzheimer's Trial Hold
來源：新浪醫藥。
