文丨沙羅
CD20是抗C克隆抗體況人類B淋巴細胞表面特有的標識，由297個氨基酸殘基組成，單的研相對分子質量（Mr）約為33×103，藥物屬于非糖基化磷蛋白，發概對B淋巴細胞的抗C克隆抗體況增殖和分化具有調節作用。它表達于90%以上的單的研B淋巴瘤細胞和正常B淋巴細胞，而在造血干細胞、藥物原始B淋巴細胞、發概正常血細胞以及其他組織上不表達。抗C克隆抗體況超過95%的單的研B淋巴細胞瘤都有CD20的表達，而且其容易與抗體結合，藥物結合后不易脫落，發概因此作為治療B細胞淋巴瘤的抗C克隆抗體況理想作用靶點受到了人們的關注。抗CD20單抗能通過補體依賴細胞毒作用（CDC）和抗體依賴細胞介導的單的研細胞毒作用（ADCC）對B細胞來源的腫瘤進行殺傷。
CD20單抗藥物的藥物發展進程
自1997年第一個抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（商品名美羅華）批準上市至今，該類藥物發展迅速。根據其不同的結構、人源化程度以及Fc段修飾等大致經歷了3代研發，在此過程中，該類抗體結構不斷改進，藥物活性和免疫原性都有了很大改善。對于已成熟上市且應用于臨床的經典藥物，其新的適應癥不斷被拓展；同時，具有極大潛力的新型藥物不斷涌現，大部分進入臨床和臨床前研究，具有免疫原性更小、藥物活性更高的趨勢。
以利妥昔單抗為代表的第一代抗CD20單抗藥物
第一代抗CD20單抗藥物以利妥昔單抗為代表，由日本IDEC公司研發，是首個獲批用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗體，于1997年美國FDA批準上市。利妥昔單抗可誘導CDC和ADCC，能夠殺傷淋巴瘤細胞。自上市以來，廣泛應用于治療表達CD20的惡性B細胞淋巴瘤以及慢性淋巴細胞白血病。利妥昔單抗和化療藥物的聯合使用已成為治療某些特定類型NHL的標準方案，隨后又被批準用于治療中至重度活動性風濕性關節炎、CD20陽性的慢性淋巴細胞白血病和韋格納肉芽腫等疾病。由上海復宏漢霖生物制藥有限公司研發的生物類似藥--漢利康，是我國首個利妥昔單抗注射液生物類似藥，于2019年2月獲批上市。
第一代抗CD20單抗藥物，除了重磅產品利妥昔單抗，還包括日本IDEC公司研發的Ibritumomab tiuxetan（商品名Zevalin、澤娃靈）和英國GSK公司研發的tositumomab（商品名Bexxar、百克沙）。澤娃靈是全球首個放射性核素銦111或釔90標記的抗CD20單抗，2002年2月被批準用于治療難治性復發性B細胞NHL。攜帶放射性核素的抗CD20單抗注入患者體內后，會與表達CD20的成熟B細胞和B細胞腫瘤細胞結合，通過所攜帶的放射性核素釋放的放射線來殺死這些細胞。百克沙和澤娃靈類似，利用單抗和放射性分子碘131相連，用于治療復發性難治性濾泡或變形的NHL。澤娃靈和百克沙均需要在專門的核醫學部門進行治療，所以在臨床推廣上存在較多困難。
雖然利妥昔單抗在腫瘤治療及相關研究中發揮巨大作用，但由于其為嵌合抗體，人源化程度為67%～70%，部分患者會對其治療無效、耐藥或產生不良反應。并且由于低水平的補體活性或激活補體的細胞毒性降低，一些淋巴細胞對CDC具有抵抗作用。此外，利妥昔單抗可導致表達CD20的B細胞凋亡而直接抑制B細胞生長。因此，隨著抗體人源化技術的發展，人源化程度更高、不良反應更小的第二代單抗應運而生。
以奧法木單抗為代表的第二代抗CD20單抗藥物
奧法木單抗由Genmab制藥公司與葛蘭素史克公司聯合開發，是首個全人源抗CD20單抗。相比利妥昔單抗，奧法木單抗在細胞膜表面更易結合CD20抗原，并有較慢的脫離速率和更高的補體活性。于2009年獲得美國FDA批準用于治療對氟達拉濱和利妥昔單抗耐藥的慢性淋巴細胞白血病；歐洲藥品管理局于2010年也批準了奧法木單抗在歐盟國家的銷售和使用。此外，第二代抗CD20單抗還有維得利珠單抗和奧瑞珠單抗，二者的體外作用機制相似。維得利珠單抗是高度人源化的Ⅰ型IgG1抗CD20單抗，具有90％～95％的人抗體序列，主要針對利妥昔單抗治療無效的NHL。奧瑞珠單抗是于2017年批準上市的全人源抗CD20單抗，用于治療T細胞介導的多發性硬化。
第二代抗CD20單克隆抗體通過人源化或全人源改造后，極大地降低了在人體內的免疫原性，對正常組織的不良影響及產生的不良反應大幅度減少。但是隨著人源化程度的提高，抗體的特異性及與抗原結合的親和力也出現一定程度的降低。為了保證藥物的療效，人們嘗試著對抗體的Fc段進行改造，從而產生了第三代抗CD20單克隆抗體。
以奧比妥珠單抗為代表的第三代抗CD20單抗藥物
2013年，來自美國羅氏制藥公司的人源羰基化Ⅱ型單抗--奧比妥珠單抗獲得美國FDA批準上市，主要適用于未經治療的慢性淋巴細胞白血病患者以及聯合苯達莫司汀二線治療復發性濾泡性淋巴瘤。美國羅氏制藥公司公布了奧比妥珠單抗和利妥昔單抗在治療濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗結果，該研究表明對于之前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者，奧比妥珠單抗能夠顯著提高患者的無進展生存期。
目前，抗CD20單抗已經發展到第三代，每一代抗體藥物均有各自特有的臨床應用價值。其適應證不盡相同，各有優缺點。
自利妥昔單抗批準上市，抗CD20單克隆抗體已成為許多B細胞相關疾病的主要治療手段，其作用機制已較為明晰。在此基礎上，許多新的抗CD20治療性單克隆抗體也不斷應運而生。隨著三代抗體的發展，抗CD20治療性單克隆抗體已經從嵌合抗體發展到人源化和全人源抗體，并擴展到Fc段修飾抗體，顯示出越來越高的活性和越來越低的耐藥性及副作用；同時，新的適應癥也不斷被發掘，顯示出廣闊的應用前景。同時基于2個或多個已知靶標的聯合靶向治療方法已被越來越多地應用于臨床試驗和研究中，多種與CD20靶點結合的雙特異性抗體藥物以及CAR-T治療已顯示了初步的成果，有望為更多的雙特異性抗體藥物的發展開辟一條新的道路。
參考文獻：
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來源：新浪醫藥。
