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精準醫學風口,他們把臨床問題搬進了實驗室—新聞—科學網

作者:馮麗妃 來源:中國科學報 發布時間:2022/10/12 13:17:14 選擇字號:小 中 大
一所·一人·一事
精準醫學風口,精準他們把臨床問題搬進了實驗室

初秋正在給中國科學院奧運村科技園區一排排梧桐樹染上絲絲縷縷的醫學金色。在園區里年齡只有19歲的風口中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)(以下簡稱“基因組所”),王前飛算是臨床個“老人”了。

精準醫學風口,他們把臨床問題搬進了實驗室—新聞—科學網

過去十三個春秋,問題聞科這位在美國約翰斯·霍普金斯大學獲得博士學位的搬進研究者把自己的研究重心放在了血液病上。其中一個重要方向是實驗室新兒童急性髓系白血病(AML)低劑量化療。八年探索,學網他和合作者倡導的精準低劑量聯合方案,已被寫入中低收入國家兒童AML診療指南和中國臨床腫瘤協會兒童及青少年急性白血病診療指南。醫學不過,風口這并非他們的臨床最終目標,王前飛和合作者仍在精準醫學的問題聞科道路上探索前行。

“也不叫情懷,搬進就是實驗室新覺得這個事有意義。”王前飛對《中國科學報》說。

作為與共和國同齡的中國科學院這個國立科研機構中最年輕的研究所之一,在人類基因組解碼二十年之后,基因組所也在調整自己的時代位置,拓展發展空間。王前飛等一批中青年科學家組成了該所的精準基因組醫學科研團隊,他們緊緊抓住“精準醫學”這個風口,把臨床問題與社會需求搬進了實驗室。

這類研究大多沒什么“套路”可循,做科研的人要發論文、要把研究結果轉化到臨床,“碰壁”是常見的事。但他們心里揣著“一團火”,要把創新之路走到底。

讓打靶腫瘤“更精準”

2009年,慈維敏從美國康奈爾醫學院博士后出站后加入基因組所,把目光聚焦向泌尿腫瘤。

與肺癌、結直腸癌、胃癌等發病人群規模更大的癌種相比,我國泌尿腫瘤如腎癌、膀胱癌、前列腺癌的研究相對較少。

基因組所研究員慈維敏選擇以尿液為對象,開展基于基因組學和表觀基因組學特征的泌尿腫瘤無創診斷的研究。通俗地說,就是利用尿液中尿沉渣里的脫落細胞和游離DNA,判斷一個人有沒有患癌、患了什么癌、所患的癌癥處于早期還是晚期,甚至能不能治愈。

這些問題都很重要。不過,簡單的尿檢能夠回答嗎?

慈維敏表示,泌尿系統的解剖學位置,使其更容易在尿液中將腫瘤變異細胞直接釋放出去,特別是膀胱癌。她在實驗室中也證實了這一點。“與產前診斷一樣,我們可以用微量的尿液進行全基因組測序,就能非常準地判斷一個人是不是罹患泌尿系統腫瘤。”她對《中國科學報》說。

利用尿液檢測,慈維敏和團隊十余年來已經克服重重挑戰做出了一連串的創新成果,回答了上述問題。

譬如,團隊確認尿路上皮癌是對這一診斷方法十分敏感的癌種之一,并對尿路上皮癌進行了風險分層,從而對患者進行更精準的分類治療。例如由馬兜鈴酸引起的相關尿路上皮癌是一類低危風險類型惡性腫瘤,可通過早期診斷和監測進行保腎治療;DNA甲基化低的尿路上皮癌患者也是低風險類患者,即使是肌層浸潤性的,亦可能進行保腎治療。可見,腫瘤的風險分層,對臨床選擇手術方式、術后灌注和隨訪策略至關重要。

慈維敏和團隊重點希望,把前列腺癌的尿液診斷模型明確優化好。“如果前列腺癌診斷穩定,其他數十種泛癌種應該也可以檢測。”慈維敏解釋,腎是人體內最大的生物反應器,會通過尿液反復過濾把雜質排出去。同時,血液要保持穩態,免疫細胞會在癌細胞早期出現時盡可能地將其吞掉,而吞噬后的癌細胞渣滓也可能釋放到尿液中。

慈維敏 受訪者供圖

當前,我國每年新發腫瘤人數逾450萬,死亡人數超過300萬,使我國新發癌癥及死亡人數均列全球之首。慈維敏希望以泌尿腫瘤研究為核心,使尿液微量樣本的基因組學檢測包含更多的信息,組合出包含各種癌癥特征的“條形碼”。只要一檢測,癌癥精準診斷和溯源立刻實現。

“精準醫學的核心目標其實就是用多組學的方式,全面刻畫某些分子特征跟疾病防、診、治各個過程的關聯性,最后把基礎知識轉化到臨床應用。”她說。

白血病是一種常見的血液腫瘤,中國至少有400萬白血病患者,每年新增約4萬名,其中50%是兒童,兒童白血病在我國15歲以下兒童死亡原因中位列第一。數字背后有患兒被病魔纏身的痛苦,也有許多家庭的負重與絕望。

目前,高劑量化療是治療白血病的主要手段,為盡可能對腫瘤細胞“趕盡殺絕”,臨床上往往采用最大耐受劑量。高劑量化療易導致血小板缺乏等嚴重并發癥,這往往會產生高額費用,迫使貧困家庭放棄治療。

王前飛曾親眼目睹貧困家庭的患兒父母因無法承擔高昂的費用而忍痛放棄治療,這極大地觸動了他,也讓他更加清楚地認識到精準醫療的意義。

2014年起,王前飛團隊與蘇州大學附屬兒童醫院合作,在國際上首次將1/10劑量化療藥物聯合細胞因子G-CSF方案(低劑量聯合方案)用于治療初診兒童急性髓系白血病,并采用基因組測序技術,全程跟蹤檢測療效。團隊評估了183例患兒療效,結果表明該方案具有與傳統常規化療相似的臨床和分子療效,并使人均單療程治療費用節省2~3萬元。

王前飛團隊與合作者還進一步開展精準基因組醫學研究,在化療后殘留腫瘤細胞特征及化療方案殺傷腫瘤細胞的機制等方面取得一系列成果。國際兒科腫瘤學會發展中國家兒科腫瘤委員會于2019年將低劑量聯合方案寫入中低收入國家兒童AML診療指南,中國臨床腫瘤協會2021年也將其寫入我國兒童及青少年急性白血病診療指南2021(III級專家推薦),巴西兒科腫瘤學會在兒童和青少年初診急性非淋巴細胞白血病診療指南LMA2021中也將其作為一線治療方案進行推薦。

但王前飛表示,“III級專家推薦”僅是參考選用療法,尚未成為國內白血病治療一線方案,最終是否采用,仍需臨床醫生做出判斷。“從精準醫學的角度看,我們希望只要來了一名患者,就可以通過其分子特征的檢測,判斷他是否適合使用低劑量聯合方案。”他說。

實現該目標是王前飛團隊的努力方向,但也面臨挑戰。分子特征提煉需要大規模人群隊列的多組學研究及動物模型的驗證。由于兒童急髓白血病發病率相對低,需要長時間來積累足夠的臨床和組學數據;同時,由于物種差異,很難構建可以準確模擬患兒低劑量治療所需化療劑量的小鼠模型。

近年來,受到吳仲義院士研究的群體進化理論啟發,王前飛意識到單時間點探討白血病機制可能無法有效解決難治復發問題,借助演化規律探索新型治療手段或將成為臨床診療的新方向。在前期研究基礎上,他和團隊進一步開展了不同劑量化療藥、靶向藥等多種治療方案的耐藥演化機制研究。目前,他們已經發現了調控因子ANP32A、激酶FLT3耐藥突變體等潛在的診療新靶點。

國內多家醫院已聯合啟動了低劑量聯合方案的多中心臨床試驗。自2018年以來,已隨機入組了400余例患兒,為深入研究低劑量聯合方案的分層特征提供了臨床資源和研究基礎。未來,王前飛期望能夠借助對白血病異質性及其克隆演化機制的研究,為實現白血病的精準分層治療、改善臨床治療效果提供理論依據。

王前飛 受訪者供圖

“做好基礎研究,新技術產品自然而然就來了”

人類胚胎發育過程中究竟為什么會出現問題?

十年前,好奇心的促使下,北京基因組所研究員劉江試圖嘗試用斑馬魚回答這個問題。現在,他和合作者在國際上首創的試管嬰兒篩查新技術——胚胎植入前DNA甲基化篩查技術,已經幫助100多個家庭誕生了健康的寶寶。

當前,我國育齡夫婦不孕不育率達18%,每年做試管嬰兒的家庭達到100萬。“但現有輔助生殖技術仍存在三大問題:出生率較低,出生缺陷較高,表觀遺傳引起的出生缺陷不能提前篩查和避免。”劉江對《中國科學報》說。

據統計,我國臨床輔助生殖技術的出生率僅約30%,且試管嬰兒患印記疾病的概率達到3‰,是自然分娩嬰兒患病率的兩倍。這些疾病往往導致智力發育障礙乃至死亡,對整個家庭和社會帶來巨大負擔,而當前臨床上無法篩查和避免。

劉江 受訪者供圖

如何篩選高質量的囊胚提高試管嬰兒的出生率?劉江發現,大量早期胚胎中存在DNA甲基化圖譜的異常,與胎兒低出生率相關;同時,從DNA甲基化圖譜數據中還能獲得胚胎的染色體非整倍性信息,可用于產前遺傳學診斷。這為輔助生殖技術提供了一種新型的篩選方法。

在臨床試驗中,劉江與山東大學陳子江院士團隊合作,發現基于DNA甲基化圖譜的篩選技術可以使試管嬰兒出生率達到65%以上,是當前我國試管嬰兒整體出生率的兩倍。這種方法在囊胚發育第五六天就能發現其是否優良,從而將疾病發現時間大幅提前,避免了出生缺陷,提高了嬰兒健康水平。

這項突破行業瓶頸的技術,被稱為新一代輔助生殖技術。目前,劉江團隊已與19家生殖中心合作,2019年進入臨床試驗以來已服務200多個家庭,接下來將有1500個家庭入組臨床實驗。

劉江的短期目標是,在五年或十年內,能夠讓我國試管嬰兒出生缺陷比例降低一個百分點。這意味著2000億元的社會價值。他們還會不斷累積數據,讓出生缺陷探查變得更加精準。

談起做好技術轉化的秘訣,劉江表示:“先要沉下心來,做好基礎研究,新技術產品自然而然就來了。”

“對國家有用的事,必須做”

2019年暑期,北京基因組所研究員陳華跟著所領導到公安部物證鑒定中心(即公安部第二研究所,以下簡稱二所)做學術交流時,對方提出請他幫忙解決一個行業內迫切待解決的科學問題——建立一個可以區分混合DNA物證圖譜的智能系統。

陳華是一名群體遺傳學研究員,這件事正應了他“兩條腿走路”的想法:在做基礎研究,探索感興趣問題的同時,把專業研究向外拓展,找到實用的落腳點。

DNA物證又稱“DNA指紋”,可作為獨一無二的個人識別信息,已經成為法庭科學和公安刑偵的一個常規物證手段。自1984年開始使用以來,單人的DNA物證一直作為法庭物證的“金標準”沿用至今,但現實中的公安現場每年發現的混合DNA物證信息可占到40%以上。對于此類混合DNA物證,除了少數通過人工識別和拆分之外,絕大部分都無法被使用,嚴重阻礙了公安和法庭科學的辦案效率。

這也是長期以來全球法醫遺傳學行業試圖攻克的難題。新西蘭科學家John Buckleton院士領銜的國際合作團隊經過十多年的研究,構建了混合DNA物證區分系統,在2019年獲得了新西蘭自然科學最高獎總理科學獎。該分析系統以及在此基礎上建立的行業標準被歐美許多國家法醫行業廣泛采用。

中國公安部也有購買該系統的意向,并派人到新西蘭學習,但隨后該系統卻被列入對華技術封鎖清單。“事實上,即便中國可以購買,該軟件系統售價也非常高昂,一個軟件系統120萬元,只能裝一臺計算機。”陳華從二所了解到,這對于全國幾百家法醫實驗室來說無疑是沉重的負擔,不利于技術推廣。

“對國家有益的事,必須做。”陳華暗下決心。

他帶領團隊在借鑒和學習國外經驗的基礎上,一點一滴地摸索,不斷向二所提出的需求靠攏。

陳華 受訪者供圖

去年,他們把花費兩年時間完成的SMART (STR Mixture Analysis and Resolution Tools)系統安裝在二所的一臺電腦上,該所依據DNA分析方法科學工作組(SWGDAM)制定的標準,對SMART系統的性能全面評估,認為該系統在準確性、可靠性、適用性等性能方面超越或持平國外主流系統。

現在,SMART系統已經在物證鑒定中心受理的多起刑事案件中發揮作用,在全國近30個公安系統試點示范基地推廣使用,陳華和二所的合作者希望能夠在實戰應用中打磨調試,發現和解決可能出現的問題,實現產品成熟化后,向全國推廣。

跟跑、并跑并不是陳華的目標,他和團隊正在開發SMART 2.0版,來解決該系統以及國外系統共同存在的一些不足問題。如通過開發一套人工智能算法,把整個物證提取環節徹底自動化、智能化,使其不再需要經過上游繁瑣的人工數據清洗流程,從原始數據上傳到最后產出結果實現“一條龍”。

慈維敏也希望能夠把已經研究成熟的技術進行成果轉化服務國民健康。在她看來,中科院成立的精準醫學學科是全國第一個相關的二級學科,必須擔負起領頭羊的作用。

不過,她不想做什么“小買賣”,一定要找一個志同道合的創新型企業真正把事情往前推。“一個人一輩子吃不了多少,喝不了多少,總得有一件事情要投入進去。”慈維敏說。

在這場從基礎研究到臨床應用實踐中,慈維敏和同事們心里揣著一團火,想要走得更遠一些。

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