文丨憶
近日，革命Celularity 公司宣布FDA已授予其在研自然殺傷 (NK) 細胞療法 CYNK-101治療胃/胃食管結合部癌的細胞新孤兒藥資格認定。在此之前，療法K療CYNK-101于2022年01月被FDA聯合標準一線化療、法多曲妥珠單抗（Herceptin）和帕博利珠單抗（Keytruda）治療晚期HER2/neu陽性胃或胃食管連接（GEJ）腺癌的家巨局快速通道認定。
CYNK-101是頭企一款來源于胎盤造血干細胞的NK細胞療法，經基因修飾表達高親和力和抗切割CD16（FCGRIIIA）變體，業聯以驅動抗體依賴性細胞介導的手布細胞毒性。臨床前研究表明，革命CYNK-101在體外顯示出針對淋巴瘤細胞的細胞新強大殺傷活性。
此外，療法K療Celularity 公司還有一款NK細胞療法，法多即CYNK-001。家巨局該療法CYNK-001是頭企一款冷凍保存的同種異體即用型NK細胞療法，未經基因修飾，業聯含由人胎盤CD34+細胞擴增得到的CD56+/CD3-NK細胞，擬開發用于治療血液系統惡性腫瘤、實體瘤和傳染病。此前，CYNK-001曾先后被FDA授予治療多形性膠質母細胞瘤和白血病的快速通道認定，以及治療惡性膠質瘤的孤兒藥資格認定。
自然殺傷(NK)細胞療法崛起
自然殺傷(NK)細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環數的5%-15%，其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg。研究發現，NK細胞不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生，能夠識別靶細胞、殺傷介質。
值得一提的是，與其他抗癌免疫細胞相比，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效，其激活不依賴于腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。NK細胞在全身血管行使免疫監視功能，能在第一時間發現并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，被醫學界公認為抗癌第一道防線。
目前，基于NK細胞開發的免疫療法正在如火如荼地進行，包括針對NK細胞抑制型或激活型受體的單克隆抗體、免疫因子相關療法以及NK細胞過繼性免疫療法。而NK細胞過繼性免疫療法，是通過向腫瘤患者回輸經體外誘導培養的NK細胞，使其在機體中發揮直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用，從而達到治療腫瘤的目的。
NK細胞過繼性免疫療法主要包括兩類：一類是自體或是同種異體NK細胞輸注，另一類是CAR-NK細胞療法。其中自體或是同種異體NK細胞過繼傳輸，是將外周血來源、干細胞來源以及iPS誘導來源NK細胞轉輸到患者體內，增加患者體內NK細胞數量和活性。而CAR-NK細胞療法采用與CAR-T細胞類似的方式修飾NK細胞，增強細胞靶向起到提高腫瘤抑制的效率。
全球暫無產品上市
多款已進入臨床研究
目前，NK細胞療法大多處于研究早期階段。據不完全統計，全球已出現多款自體或是同種異體NK細胞療法，詳見下表：
SNK01是一種自體NK細胞療法，通過收獲患者少量的NK免疫細胞，在體外擴增后將活化的NK細胞回輸回患者體內以對抗癌癥。2021年11月，其與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯用治療非小細胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗獲結果顯示：與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長。
FC21-NK是一款單倍體、FC21擴增的同種異體NK細胞療法。其在13例復發/難治性急性髓細胞性白血病（r/r AML）患者中開展的1期臨床試驗數據顯示：FC21-NK細胞療法耐受性良好，毒性可控。完全緩解和總體緩解率分別為50％和78.6％，治療后中位總生存期和無病生存期分別為231天和186天。
FT500是一種來自克隆主的由iPSC衍生的同種異體NK細胞治療免疫療法，可提供大量同源的NK細胞群，并明確顯示出有效活性以及與T細胞協同作用的能力。最新的臨床前數據數據顯示：在體外三維腫瘤球體模型中，與單獨的FT500或活化T細胞相比，FT500與活化T細胞和抗PD-1抗體的組合能顯著增強癌細胞的消除效果。
FT516是Fate Therapeutics公司從一種克隆誘導多能干細胞（iPSC）系分化生成的“即用型”NK細胞療法，使用創新高親和力、不可裂解的CD16Fc受體，旨在最大化抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。已公布的該藥聯合rituximab治療復發/難治性B細胞淋巴瘤的1期臨床試驗數據顯示：11例患者中的8例達到客觀緩解，包括6例達到完全緩解，這些患者既往平均接受過3種前期治療，其中4例既往接受過自體CD19 CAR-T細胞治療。安全性方面，試驗中未發現劑量限制性毒性，未發現FT516相關嚴重不良事件和FT516相關3級以上不良事件。
FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的即用型CAR-NK細胞療法。除表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR，該藥還表達一種新型高親和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，增強抗體介導的細胞毒性作用。2022年1月，該藥在美國獲批臨床。
CAT-248是Catamaran通過其TAILWIND?平臺開發的一款同種異體的CD70靶向的CAR-NK細胞療法。
CAR19-CYNK是Celularity使用抗CD19 CAR（Sorrento Therapeutics的CD19scFv-CD28CD3ζ）逆轉錄病毒轉導人胎盤CD34+細胞并在細胞因子條件下培養產生的。
前景可期，多家藥企聯手布局
百濟、默沙東、吉利德...
Fate Therapeutics、Nkarta Therapeutics、Innate Pharma、Glycostem Therapeutics、NantKwest等企業是NK細胞療法領域的頭部玩家。其中Nkarta Therapeutics專注于 CAR-NK療法，Glycostem Therapeutics專注于開發干細胞衍生的NK細胞療法。NantKwest專注于通過NK細胞療法來治療癌癥和病毒誘發的傳染病，其主要產品包括高表達高親和力的CD16受體的haNK 細胞產品、高表達特異性CAR的taNK細胞產品以及結合兩者優勢的t-haNK細胞產品三個系列。
近年來，越來越多的企業看重NK細胞療法，與其他企業聯手布局該市場：
2022年2月，Intellia Therapeutics與 ONK Therapeutics 達成高達9.2億美元的合作。據協議，Intellia 將授予 ONK 體外基因編輯和 LNP 遞送技術的非獨家專利許可，以及部分 gRNA 的獨家專利許可，用于5種 CRISPR 基因編輯的同種異體 NK 細胞療法的開發。
2022年2月，博雅輯因與星奕昂生物達成合作，雙方將基于博雅輯因在高通量基因組編輯篩選方面以及星奕昂生物在誘導性多能干細胞（iPSC）和自然殺傷細胞（NK）細胞功能和生產工藝方面的技術和資源優勢，研發合作新一代免疫細胞療法。
2021年6月，百濟神州宣布與Shoreline Biosciences達成合作協議。百濟神州將支付4500萬美元預付款，引進Shoreline技術開發的4個靶點的異體NK細胞療法。百濟神州擁有全球商業化權利，而Shoreline有權保留至多2個靶點在美國和加拿大的商業化權利。
2021年1月，默沙東與Artiva Biotherapeutics簽訂總額超18億美元的全球獨家合作和許可協議，利用Artiva的現貨型同種異體NK細胞制造平臺及專有的CAR-NK技術，開發針對實體瘤相關抗原的新型CAR-NK細胞療法。
2020年4月，吉利德子公司Kite Pharma和生物技術公司oNKo-innate達成為期三年的癌癥免疫治療研究合作，以支持以自然殺傷（NK）細胞為重點的下一代藥物和細胞療法的發現和開發。
2018年12月，Fate Therapeutics與Max Delbrück Center（MDC）達成協議，獲得新型人源化抗體BCMA-CAR構建體的獨家選擇權，用于開發iPSC衍生細胞產品，包括源自iPSCs的CAR-NK細胞和T細胞產品。
2018年10月，Dragonfly Therapeutics公司與默沙東達成了一項高達6.95億美元的合作協議，聯合對通過Dragonfly公司獨有的技術平臺TriNKET研發的實體瘤癌癥免疫療法進行開發和市場推廣。
總 結
NK細胞進入臨床試驗已有十幾年時間，但受來源少、擴增困難、轉導技術差異大、轉導效率低等因素影響，NK細胞療法發展緩慢，未來市場前景還十分明朗。不過，隨著科學技術的發展，很多技術難題都將被攻克，有機構預測2021年全球NK細胞療法市場銷售額達到了3.5億美元，預計2028年將達到10億美元。
來源：新浪醫藥。
