近日，干細渤健公司的胞治單抗新藥Aduhelm獲得美國FDA批準，用于治療早期阿爾茨海默病（AD）患者以及其輕度認知障礙，爾茲這則消息引發了熱議。海默候這是干細近20年來美國針對AD批準的首個療法。

據悉，胞治這款新藥能夠選擇性地與AD患者大腦中的爾茲β淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過激活免疫系統，海默候將大腦中的干細沉積蛋白清除。而一直以來，胞治β淀粉樣蛋白沉積被認為是爾茲阿爾茲海默癥的潛在病理生理學基礎，因此這款新藥也被認為有希望阻止阿爾茲海默癥的海默候進展。不過，干細根據FDA的胞治要求，這款新藥在上市之后將繼續監測，爾茲并進行批準后臨床試驗，以進一步驗證臨床效。

近年來，關于AD新藥的探索從未停止，從抗體藥物到細胞藥物，科學家們開展了大量的研究。

日前，Curr Opin Psychiatry雜志發表了主題為《Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time?》的論文。科學家們研究發現干細胞對阿爾茲海默癥有潛在治療效果。最近的研究集中在β淀粉樣蛋白和tau蛋白、神經元和膠質細胞之間的相互作用。干細胞可以直接誘導神經元和突觸再生，它們還可以阻止促炎小膠質細胞的激活，促進抗炎小膠質細胞的激活，抑制星形膠質細胞增生，促進無反應性的星形膠質細胞。這些效應反過來可能會增加β淀粉樣蛋白的降解，降低Aβ級聯的風險，修復受損的神經元，并增強突觸形成^[1]。

圖片來自文獻[1]

這篇綜述還指出，有不同種類的干細胞被用到阿爾茲海默癥的治療研究中，并對未來的研究方向進行了探討。

阿爾茨海默病現狀

阿爾茲海默癥，俗稱“老年癡呆，是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，其發病涉及多種病因，目前尚無有效改善疾病的方法。

△ 全球估計有4680萬癡呆患者!

△ 估計全球每年新發癡呆病例990萬!

△ 平均每10位老年人中就有1位患有不同程度的老年癡呆癥!

△平均每3.2秒將新增1位癡呆患者!

干細胞治療AD的優勢及概況

截止目前，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床研究項目逐年增多。其中最常使用的干細胞類型為間充質干細胞。研究發現，不同種類的干細胞在治療阿爾茲海默癥時發揮著各自的優勢。

神經干細胞治療阿爾茲海默癥

神經干細胞是自我更新的多潛能細胞，可以分化為所有類型的中樞神經系統細胞，包括星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和神經元^[2]。它們可能是治療阿爾茨海默病的理想候選藥物之一，因為它們導致腫瘤形成和免疫反應的可能性很低。

研究發現，移植的小鼠神經干細胞通過分泌腦源性神經營養因子(BDNF)來改善認知功能^[3]；神經干細胞的其他可能機制包括減輕神經炎癥，減少Aβ和tau異常，以及促進動物阿爾茨海默病模型中的神經發生和突觸發生。然而，目前限制神經干細胞使用的因素包括它們在人腦組織中的相對稀缺性以及采集和處理困難。

間充質干細胞治療阿爾茲海默癥

間充質干細胞（MSCs）是最常被研究的干細胞類型，因為它們具有的來源廣泛、可及性、易操縱性和多能性等特征。

研究表明，靜脈注射的間充質干細胞被證明成功地遷移到神經損傷區域，在跨越血腦屏障后沒有引起腫瘤或免疫反應。廣泛的研究表明，它們基于不同的機制發揮治療阿爾茨海默病的作用，如神經保護、減少吸入物和tau相關的細胞死亡，以及通過減少促炎細胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎細胞因子(IL-10）。

根據已經發表的文獻，國內研究團隊對12例確診為阿爾茨海默癥的患者給予間充質干細胞治療，并觀察36周。結果12例阿爾茨海默癥患者顯效10例，有效2例，無效0例，總有效率為100.0%^[5]。

另一研究也證實^[6]，間充質干細胞移植治療阿爾茨海默病近期療效明顯，不良反應較少，與干細胞原位治療聯合應用療效更佳。入組10例阿爾茲海默癥患者，接受自體間充質干細胞治療后出現輕微發熱等反應，但很快緩解，治療后 3 個月時簡易智能測量評分及日常生活活動能力評分均顯著高于治療前。

誘導多能干細胞治療阿爾茲海默癥

誘導多能干細胞是一種多能干細胞，可以通過過度表達轉錄因子直接從成年細胞重編程形成。最近的研究表明，在阿爾茨海默病小鼠海馬內移植的人誘導多能干細胞成功存活，分化為成熟的膽堿能神經元，并逆轉了空間記憶障礙^[4]。

2020年，美國每日健康新聞（HealthDay News）報道了“帕金森患者接受首次干細胞治療后病情好轉”的案例。科學家首次用帕金森患者自己的皮膚細胞來治療這種疾病，將皮膚細胞改造成關鍵的腦細胞，這中間起到關鍵作用的是誘導多能干細胞技術。

干細胞治療AD的機遇和挑戰

臨床前研究表明干細胞具有治療阿爾茨海默病的潛力，有可能為改善阿爾茨海默病提供疾病改善效果。近年來的臨床研究成果也向人們展示了干細胞治療阿爾茲海默癥可以獲得臨床療效。2018年，由韓國生物技術公司NatureCell及Rbio共同經營的生物之星干細胞研究所宣布，治療阿爾茲海默癥的干細胞藥物AstroStem獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業化使用。自2018年4月12日起，該診所可開始使用干細胞藥物治療阿爾茲海默癥。

然而，仍然還存在一些問題有待解決，如優化臨床結果、干細胞的類型和來源、注射途徑和位置以及給藥次數等。

未來，需要經過深入的研究來證實干細胞治療阿爾茲海默癥的長期安全性。還需要注意的是，目前使用的動物模型無法很好反映人體阿爾茨海默病病理變化，造成從動物研究到人體試驗的轉化不佳，因此需要構建能更好地反映人類阿爾茨海默病的臨床和神經退行性特征的動物模型進行臨床前研究，以彌合這一差距。

參考文獻：

[1] Wang SM, Lee CU, Lim HK. Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time? Curr Opin Psychiatry. 2019 Mar;32(2):105-116.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30557266/

[2] Grochowski C, Radzikowska E, Maciejewski R. Neural stem cell therapy-Brief review. Clin Neurol Neurosurg. 2018 Oct;173:8-14.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30053745/

[3] Blurton-Jones M, Kitazawa M, Martinez-Coria H, Castello NA, Müller FJ, Loring JF, Yamasaki TR, Poon WW, Green KN, LaFerla FM. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 11;106(32):13594-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19633196/

[4] Fujiwara N, Shimizu J, Takai K, Arimitsu N, Saito A, Kono T, Umehara T, Ueda Y, Wakisaka S, Suzuki T, Suzuki N. Restoration of spatial memory dysfunction of human APP transgenic mice by transplantation of neuronal precursors derived from human iPS cells. Neurosci Lett. 2013 Dec 17;557 Pt B:129-34.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24466594/

[5] http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTAL-ZHYX201509002669.htm

[6] 李義召,王慶德,朱士文,崔貴祥,謝克勤,時慶,侯懷水,沈伯鈞.自體骨髓間充質干細胞移植治療阿爾茨海默病4例[J].中國組織工程研究與臨床康復,2008(43):8431-8433.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index