TET家族5-甲基胞嘧啶羥化酶包括了TET1、生物生物示TET2和TET3，醫學研究院分催化DNA 5位甲基胞嘧啶（5mC）的細胞學團三步氧化反應，最終實現胞嘧啶的隊揭去甲基化過程，在基因組表觀遺傳調控中扮演重要角色。生物生物示與多數表觀遺傳修飾酶類似，醫學研究院分TET2蛋白本身并不具備識別特定DNA序列的細胞學團結構域，那么TET2是隊揭如何被招募道染色質上并發揮生物學功能呢？

從轉錄因子WT1和去甲基化酶TET2在急性髓系白血病（AML）中存在突變互斥的遺傳學現象入手，復旦大學生物醫學研究院分子細胞生物學團隊（簡稱“MCB團隊”）發現WT1招募TET2到基因組特定區域，生物生物示行使其去甲基化酶功能，醫學研究院分決定WT1下游靶基因轉錄（Wang et al. Mol Cell. 2015）。細胞學團該論文被選為Mol Cell編輯推薦文章，隊揭配發同期述評，生物生物示也被Cancer discovery編輯選為亮點文章。醫學研究院分受這項工作的細胞學團啟發，MCB團隊構建了包含1400多個轉錄因子文庫，篩選并發現了除WT1之外的一批與TET2蛋白相互作用的轉錄調節因子，包括轉錄因子、轉錄共激活子、蛋白結構域等。進一步研究發現，TET2通過轉錄共激活子SNIP1與轉錄因子c-MYC結合，三者形成三元復合物，調控c-MYC下游靶基因轉錄，影響DNA 損傷應激和細胞凋亡，為解析TET2參與維持基因組穩定性提供了新機制（Chen et al. Cell Reports. 2018）。

近日，MCB團隊研究發現，ZSCAN蛋白能夠通過其SCAN結構域與TET2蛋白相結合，為理解TET2是如何被招募道染色質上并發揮生物學功能提供了新的認識。7月14日，相關成果以《Zscan4-Tet2轉錄軸調控代謝及蛋白質穩態促進誘導性多能干細胞重編程》（“The Zscan4-Tet2 Transcription Nexus Regulates Metabolic Rewiring and Enhances Proteostasis to Promote Reprogramming”）為題在線發表于《細胞》（Cell）子刊《細胞報告》（Cell Reports）雜志。

SCAN結構域是一個高度保守的區域，主要發現在C2H2鋅指結構域的N端，并特異地存在于脊椎動物中。但是，大部分ZSCAN家族成員的生物學功能尚不明了。在人的SCAN家族蛋白中一共包含有57個成員，而在小鼠的SCAN家族蛋白中包含有43個成員。以ZSCAN家族成員之一Zscan4f為例，復旦MCB團隊研究發現Tet2蛋白能被Zscan4f招募到其靶基因的啟動子區域，去除DNA甲基化并激活基因表達，刺激糖酵解途徑和提高蛋白酶體活性，最終促進誘導性多能干細胞的重編程，豐富了人們對TET2調控靶基因轉錄和發揮生物學功能的科學認知。鑒于眾多ZSCAN蛋白能夠與TET2蛋白相結合，該工作也為ZSCAN蛋白功能研究提供了全新研究思路。

復旦大學博士程舟禮為論文第一作者，復旦大學生物醫學研究院教授葉丹、上海交通大學醫學院教授張明亮為共同通訊作者。該工作還得到了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院教授劉興國、中科院生化細胞所研究員李勁松、中國科學院上海巴斯德研究所教授江陸斌、浙江大學教授劉鵬淵和教授郭行等的大力支持。

Tet2-Zscan4f復合物參與調控靶基因轉錄和促進體細胞重編程

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720308585?via%3Dihub

MCB團隊相關成果：

Wang, Yiping, et al. WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation. Molecular Cell 57.4 (2015): 662-673.

Chen, Lei-Lei, et al. SNIP1 recruits TET2 to regulate c-MYC target genes and cellular DNA damage response. Cell Reports 25.6 (2018): 1485-1500.

制圖：實習編輯：責任編輯：李沁園