子宮癌是種難治型準殺婦產科癌癥中常見的類型，而根據美國國立衛生研究院官網數據，癌癥每年每10萬名女性中就有28名會被診斷為子宮癌，新療細胞每年確診病例數達到6萬以上。法類

子宮癌中的藥物子宮內膜癌亞型相對會更易于治療，因為這類癌癥對靶向性的可精免疫療法比較敏感。但是滅癌還有一類亞型是子宮漿液性癌（USC），這類患者幾乎沒有潛在的種難治型準殺基因突變靶點，因此許多療法都難以施展拳腳。癌癥

當下只有一種一線化療藥物carboplatin供USC患者使用，新療細胞而USC往往進展很快，法類致死率很高，藥物我們亟需更多能幫助USC患者抵抗癌癥的可精藥物。

最近，滅癌《癌癥研究》的種難治型準殺一篇論文指出PP2A突變在子宮漿液性癌中比較常見，或許能提供一種新的治療選擇。PP2A蛋白本身具備抑制腫瘤產生的作用，而近90%的這類患者都會伴有一條PP2A基因拷貝的功能缺失，大約三分之一的患者甚至會含有兩種使PP2A失活的突變。

研究團隊設法獲取了部分患者的USC細胞，以此為基礎對3200種藥物進行了高通量篩選。在篩選結果中，有一種藥物clofarabine對含有PP2A突變的細胞非常有效。這種藥物的本質是核糖核苷酸還原酶（RNR），在細胞測試中，可以顯著地促進PP2A突變了的USC細胞凋亡。

為了驗證篩選藥物的可靠性，研究者建立了一批移植了USC的小鼠模型，然后給實驗組的小鼠喂服了clofarabine，與對照組相比，這些小鼠的腫瘤生長速度明顯更慢。從具體的分析來看，clofarabine能夠減少DNA復制所需的一些原料，最終導致腫瘤細胞的DNA 受損。

更值得注意的是，這種特征似乎特別傾向于在PP2A突變的腫瘤細胞中產生，因為當細胞出現PP2A突變時會損傷復制周期檢查點的信號通路，它們在獲取了不受限制的增殖能力時，也變相地損傷了DNA檢查修復的能力。而當clofarabine加入后，它們反倒無法及時地處理藥物帶來的負面影響，因此更容易死亡。

除此之外，研究團體探索了將RNR抑制劑作為候選療法的可能性。他們從癌癥基因組圖譜中獲取了患有不同亞型子宮癌患者的治療信息。盡管RNR抑制劑不是子宮癌的首選療法，但是仍有部分患者在復發后接受了gemcitabine（也是一種RNR抑制劑）作為備選治療。

結果從患者生存期等各項數據來看，USC患者接受了gemcitabine治療后的改善明顯要比子宮內膜癌亞型患者更好。研究團隊正計劃開展臨床試驗在USC患者群體中驗證gemcitabine的作用。

同時，研究團隊推測RNR抑制劑或許能應用于各類具有PP2A突變的癌癥類型，包括肺癌、結腸癌和卵巢癌等。

參考資料：

[1] Researchers zero in on therapeutic target for aggressive uterine cancer. Retrieved Dec 23th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-therapeutic-aggressive-uterine-cancer.html

[2] Caitlin M O'Connor et al, Targeting ribonucleotide reductase induces synthetic lethality in PP2A-deficient uterine serous carcinoma, Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1987