記創(chuàng)新藥ZD03成功申報美國IND紀實

　　近日，中國－中山西振東制藥股份有限公司用于治療多發(fā)性硬化癥的藥店創(chuàng)新藥ZD03獲得美國FDA批準開展臨床試驗， ZD03作為我國具有完全自主知識產(chǎn)權的美雙全新化學結構類型（NCEs）的小分子創(chuàng)新藥，獲準正式在美開展I期臨床試驗研究，報終標志著它在中美同步申報的出碩過程中，邁出了堅實而可喜的果開國際一步，開啟了創(chuàng)新藥研發(fā)的啟創(chuàng)新篇章。

　　ZD03作為我國自主開發(fā)的新藥1類創(chuàng)新藥，它是化新一種來源于中藥旋覆花的全新藥，其先導化合物線葉旋覆花內酯A于2010年由海軍軍醫(yī)大學張衛(wèi)東教授領銜的篇章課題組首先發(fā)現(xiàn)，并報道了其抗炎活性。中國－中課題組多年來一直致力于抗炎活性中草藥的藥店研究，發(fā)現(xiàn)旋覆花屬多種植物具有顯著抗炎活性。美雙通過對12種國產(chǎn)旋覆花屬植物進行系統(tǒng)成分研究，報終鑒定了700余種化合物的出碩分子結構，其中150個為新化合物，包括9種碳骨架類型的倍半萜、7種不同連接片斷或連接方式的倍半萜二聚體等。在張教授帶領下，課題組從藥材到提取物、各極性部位和單體成分的每個中間過程都采用藥效學跟蹤評價，抗炎活性顯著，且在植物中含量豐富的線葉旋覆花內酯A終被發(fā)現(xiàn)。

　　研究表明，線葉旋覆花內酯A在多個炎癥模型上有顯著的抗炎作用，尤其是對實驗性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）動物模型有很好的治療作用，該模型是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的理想動物模型，研究結果已申請專利并獲得美國專利授權。隨著研究的深入，張教授課題組于2016年報道了線葉旋覆花內酯A的作用靶標為Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路。

　　研究團隊對先導化合物線葉旋覆花內酯A繼續(xù)進行了成藥性評估，為改善其藥代動力學特征，制備了其衍生物的鹽型ZD03。ZD03具有良好的溶解度，生物利用度相比線葉旋覆花內酯A大幅提高，代謝穩(wěn)定性好，最終成為候選藥物進入臨床前研究，經(jīng)過系統(tǒng)的藥學、藥效學、藥代動力學和安全性評價，于2019年7月5日向FDA遞交IND申請，順利獲批臨床。

　　眾所周知，新藥研發(fā)具有耗時長、成功率低、投入高的特點。研發(fā)過程涉及藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前、臨床試驗、申報注冊和上市等漫長過程，平均耗時10年以上。中藥和天然藥物作為世界傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成部分，在全球具有廣泛的應用基礎，也是新藥研發(fā)的重要源泉，據(jù)統(tǒng)計有50%以上的新藥直接或間接來源于天然產(chǎn)物。因此，繼續(xù)認識和審視它們的潛在應用和醫(yī)療價值，從中利用各種手段分離出有效成分的單體，進行深入的化學與生理活性的研究，或作為先導化合物進行化學結構的修飾和改造，從而發(fā)掘更多的、療效更明確的創(chuàng)新性藥物，是中藥和天然藥物的發(fā)展方向之一，并已成為國內外醫(yī)學界的共識。

　　多發(fā)性硬化癥是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，常累及腦室周圍、近皮質、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間和時間多發(fā)的特點。常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等。由于累及部分廣泛，反復發(fā)作后可最終致殘甚至致死，嚴重影響了患者的生活。目前尚無有效的根治療法，且治療藥物非常缺乏。

　　ZD03的I期臨床將于今年10月份正式開展，將采用隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增方法，以考察在美健康受試者中單次給藥的耐受性，以及藥物在體內的藥代動力學特征，從而為后期臨床給藥提供更多依據(jù)，此外，該品種在國內的臨床申報也在同步進行中。ZD03在中美的同步開發(fā)，對加強我國中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)能力，提高我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力具有積極的意義，相信一定會有越來越多的源于中藥的創(chuàng)新藥被挖掘，走向海內外，造福臨床患者！