普那布林治療二/三線EGFR野生型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的普那國際多中心Ⅲ期臨床研究(DUBLIN-3)達到OS主要研究終點。

摘要:

　　萬春醫藥(“BeyondSpring”，布林NASDAQ：BYSI)一家專注于開發新型抗腫瘤療法的治晚S主終點全球性生物制藥公司，今日宣布，期N期臨普那布林治療二/三線EGFR野生型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的國際國際多中心Ⅲ期臨床研究(DUBLIN-3)達到OS主要研究終點。結果顯示，多中到與標準治療多西他賽相比，床研普那布林聯合多西他賽在OS主要終點和多項次要終點，究達包括ORR、普那PFS、布林24月生存率、治晚S主終點36月生存率、期N期臨4級中性粒細胞減少癥發生率，國際都具有統計學顯著性的多中到差異，研究獲得圓滿成功。床研

　　DUBLIN-3是一項由中國著名臨床腫瘤學家、中國工程院院士孫燕作為總PI的隨機、單盲、陽性對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，共入組了559例EGFR 野生型、具有可測量肺部病變的二線和三線NSCLC患者?；颊咭?1天為一個周期持續接受治療，根據治療分組，在每個治療周期接受多西他賽(第1天，75mg/㎡)和普那布林(第1天和第8天，30mg/㎡)或多西他賽單藥(第1天，75mg/㎡)的治療。研究的主要終點為總生存期(OS)，結果表明，與多西他賽單藥治療組(D組)相比，普那布林與多西他賽聯合治療組(DP組)對OS的改善具有統計學顯著性。 ITT人群的頂線數據總結如下(DP：n=278;D：n=281)。

　　主要終點：總生存期

　　平均OS：p=0.03

　　關鍵次要終點

　　客觀緩解率(ORR) (p<0.03)

　　無進展生存期(PFS)(p<0.01)

　　4級中性粒細胞減少癥的發生率，第1療程第8天(DP組：5.3% vs. D組：27.8%;p<0.0001)

　　24個月OS率(DP組：22.1% vs. D組：12.5%;p<0.01)

　　36個月OS率(DP組：11.7% vs. D組：5.3%;p=0.04)

　　48個月OS率(DP組：10.6% vs. D組：0%;p值無法計算)

　　安全性終點：

　　DP組4級AE發生率比D組更低

　　未發現非預期的安全性事件

　　注：DUBLIN-3研究的完整數據和其它主要數據將于近期在全球主要學術大會上發表。

　　普那布林能夠激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF-H1)，充分動員人體免疫系統，在發揮抗腫瘤作用的同時降低化療藥物對免疫系統的損害。在DUBLIN-3研究中，DP組患者能夠耐受更多周期的化療，長期生存的患者數也更多，聯合用藥顯示出良好的風險受益比，有望改變此領域的治療現狀。

　　孫燕院士說：“普那布林通過DUBLIN-3這一關鍵性研究成功地證明了其在 OS 上的獲益，這是自2015 年納武單抗批準以來首次有全新機制的藥物在OS獲益上取得突破。這個臨床成功是一個令人鼓舞的喜訊，DUBLIN-3的研究結果顯示，該研究完美達到了預定的各項目標，為晚期EGFR野生型的NSCLC患者提供了更優效的后線治療方案。普那布林聯合化療不僅改善了耐受性和生活質量，而且在2年，3年生存期比例上，都比多西他賽提高一倍，具有統計學意義。研究結果有力地證明了我們在聯合用藥方面多年追求的‘增效減毒’理念，是我們在新時代的新突破。另外一項普那布林聯合PD-1及CTLA4抑制劑治療SCLC的研究也顯示了令人欣喜的療效。這讓我們對全球首創小分子免疫抗腫瘤新藥普那布林充滿了期待。”

　　Piedmont癌癥研究所的Trevor M. Feinstein醫生是DUBLIN-3研究的美國主要研究者之一，他評論道：“盡管免疫檢查點抑制劑療法已廣泛應用于晚期NSCLC一線治療，但二/三線治療仍嚴重依賴于以多西他賽為基礎的化療方案，尤其TKI類藥物對EGFR野生型患者治療效果不如多西他賽，這個治療領域一直存在嚴重未被滿足的醫療需求。DUBLIN-3研究中，我們觀察到普那布林合用組較對照組生存獲益，顯示出了免疫抗腫瘤的OS長尾效應。普那布林不僅延長了這些患者的壽命，還顯著降低了嚴重中性粒細胞減少癥的發生率，這對此類危重患者都很有意義。”

　　萬春醫藥聯合創始人兼CEO黃嵐博士表示：“首先，感謝孫燕院士、韓寶惠教授、石遠凱教授以及全球500多位研究者和200多位項目組成員的共同努力，DUBLIN-3研究的成功是普那布林在抗腫瘤領域臨床應用中的重大突破。我們計劃于2021年下半年與FDA和CDE召開pre-NDA會議，以支持在2022年上半年提交 NSCLC 適應癥 NDA。這將是普那布林繼CIN之后的第二個NDA，也是抗癌領域的首個適應癥。重要的是，DUBLIN-3的強勁結果進一步證實了我們的信念，即普那布林與其他的免疫腫瘤藥物的協同作用，有可能成為專家和泛瘤種患者的搭配免疫治療的首選用藥。”

　　肺癌是全球第二大高發癌癥類型，全球每年約有180萬例新增肺癌確診病例，其中87%為NSCLC，EGFR野生型約占NSCLC患者的70-85%。目前，隨著PD-1抗體或單藥化療(例如培美曲塞)等進入NSCLC一線治療方案，而且TKI類藥物對EGFR野生型病人療效比多西他賽差，所以包括多西他賽在內的療法仍是目前EGFR野生型晚期NSCLC的二/三線的主要治療手段。這些治療方案不僅在有效性方面存在局限性，而且還存在包括>40%重度中性粒減少癥等在內的多種嚴重副作用，臨床獲益亟待提高，所以EGFR野生型晚期NSCLC后線治療仍然是臨床未被滿足的重大需求之一。

　　關于DUBLIN-3

　　DUBLIN-3是一項在一線含鉑化療后疾病進展且表皮生長因子受體(EGFR)野生型的二/三線NSCLC患者中進行的國際多中心III期、隨機、對照臨床研究，旨在對比普那布林和多西他賽聯合治療組與多西他賽單藥治療組(1:1隨機)的安全性和有效性。兩組受試者均在每個化療周期(21天)的第1天接受75mg/㎡多西他賽給藥，聯合治療組在第1天多西他賽給藥后1小時和第8天給予30mg/㎡普那布林。該研究在全球入組559例受試者。

　　DUBLIN-3的主要入選標準包括具有可測量肺部病灶(RECIST 1.1標準)的患者。在隨機分組時，根據患者既往是否接受PD-1/PD-L1抗體治療進行分層。研究的主要終點為總生存期，次要終點為客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)、4級中性粒細胞減少癥發生率、24個月和36個月的總生存率、緩解持續時間(DOR)和生活質量等。

　　關于普那布林

　　普那布林(Plinabulin)是一個人工合成的低分子量的新化學實體，首先發現于天然海洋產物Halimide。作為一種“First in Class”免疫抗腫瘤藥物，普那布林能夠通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF-H1)，加速樹突狀細胞(DC細胞)的成熟及促進抗原呈遞，還可以直接激活T細胞來殺死腫瘤細胞，起到“免疫系統的點火劑”的作用。此外，普那布林還可以促進造血干細胞和祖細胞(HSPC)成熟，在中性粒細胞的保護方面也顯示出卓越的臨床療效，2020年9月，普那布林先后獲得中國NMPA和美國FDA在CIN治療領域“突破性治療品種”雙認定。