許多疾病由特定的生命噬生物大分子積累引起，而特異性降解這些致病分子可以從根本上干預或治療疾病，科學具有重要的學院塤丁向自科學及臨床價值，給生物醫藥領域帶來革命性進展。魯伯近年主要由美國科學家原創發展的澦團PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）等靶向降解技術是醫藥產業界的熱點，可特異靶向降解致病蛋白，隊合但對于非蛋白類的作開生物大分子，如脂類，發靶核酸和衰老的降脂細胞器等的降解無能為力。

7月8日，化合復旦大學生命科學學院魯伯塤與丁澦課題組合作在《細胞研究》（Cell Research）雜志上發表文章《利用自噬小體綁定化合物降解脂滴》（“Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds”），生命噬首次實現了非蛋白類生物大分子的科學靶向降解，從而實現了靶向降解技術從蛋白向非蛋白物質的學院塤丁向自突破。

該目標的魯伯實現基于復旦大學魯伯塤/費義艷/丁澦團隊于2019年發表的原創ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術。該研究證明了可利用篩選得到的澦團“小分子膠水”將目標蛋白綁定至自噬小體進行降解。該研究發表于《自然》（Nature），并入選了《自然》（Nature）評選的年度十大杰出科技論文。然而，ATTEC這一概念是否可以拓展至非蛋白生物分子，以及是否可以利用組裝拼接設計ATTEC以省去繁瑣的大規模篩選步驟，仍然未知。在本次研究中，研究團隊證明，ATTEC技術不僅可降解蛋白質，還可通過靶向自噬-溶酶體途徑降解包括脂類的非蛋白質類生物大分子，且ATTEC技術也可采取拼接的雙功能化合物設計策略，從而規避費時費力的大規模篩選。

項目團隊以脂滴這一細胞內儲存脂肪的細胞器為降解目標設計ATTEC化合物（LD-ATTEC）。脂滴的過分儲積可能與多種疾病相關，比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神經退行等。因此脂滴的降解可能對相關疾病產生有益效果，而LD-ATTEC也可以作為工具化合物研究脂滴與這些疾病的因果關聯。

本項研究從概念上證明了組裝拼接型ATTEC可將非蛋白類生物物質直接特異性靶向至自噬-溶酶體途徑降解，首次實現了非蛋白類物質的靶向降解技術，并證明了組裝接型ATTEC概念，為新藥研發開拓了一條可能的原創路徑。而所發現的LD-ATTEC化合物則可能為脂滴研究或脂滴相關疾病的干預提供重要工具或潛在藥物。

復旦大學青年副研究員付玉華為本文第一作者，博士生陳寧謝、王紫英及普利茅斯大學教授羅壽青也參與了本項研究，魯伯塤和丁澦為該論文的通訊作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00532-7

制圖：實習編輯：邱盛鑫責任編輯：