細胞遷移在形態(tài)發(fā)生、傷口愈合和腫瘤轉(zhuǎn)移等生命過程中發(fā)揮著核心作用，國科是研人員揭移物理、生物、示細化學(xué)、胞遷工程等跨學(xué)科交叉研究的新聞前沿領(lǐng)域。自從發(fā)現(xiàn)細胞的科學(xué)趨向性，細胞遷移的擋位切換研究歷史已超過一個世紀，基本確立了細胞遷移的國科穩(wěn)態(tài)運行機制。然而，研人員揭移遷移細胞的示細很重要的特性是其速度和方向在遷移過程中不斷發(fā)生動態(tài)變化，有關(guān)細胞對它們的胞遷調(diào)控機制卻一直不很清楚。

過去的新聞研究已經(jīng)涉及了細胞遷移的很多方面，如信號通路、科學(xué)骨架結(jié)構(gòu)、擋位切換細胞形態(tài)、細胞力學(xué)、細胞外基質(zhì)及胞外環(huán)境拓撲結(jié)構(gòu)等，但是仍缺乏對細胞遷移過程中胞內(nèi)擴散動力學(xué)的理解。擴散是細胞內(nèi)生物分子輸運的物理基礎(chǔ)，介導(dǎo)了許多重要的生物功能，在細胞遷移過程中尤為重要：細胞遷移基于細胞偽足前端的微絲快速聚合來推動細胞膜向前伸展，同時細胞后部的微絲解聚。該過程中，細胞后部微絲解聚而成的亞基及其他相關(guān)的大分子蛋白借助擴散的方式被運輸?shù)角岸瞬⒀h(huán)使用。同時，細胞內(nèi)分子擴散也受到多種亞細胞結(jié)構(gòu)和微環(huán)境的密切影響，而后者隨細胞遷移過程中形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化而發(fā)生動態(tài)調(diào)整。因此，擴散是探索細胞遷移行為調(diào)控機制的關(guān)鍵切入點。

最近，中國科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心軟物質(zhì)物理實驗室SM1組王鵬業(yè)研究員和北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院/非平衡系統(tǒng)研究所李輝教授團隊合作，發(fā)現(xiàn)了細胞調(diào)控速度和方向的遷移模式切換機制。他們在前期細胞內(nèi)擴散動力學(xué)和細胞遷移相關(guān)問題研究的基礎(chǔ)上【JACS 137, 436 (2015)；PNAS 115, 12118 (2018)；PNAS 118, e2022422118 (2021)；Small 18, 2106498 (2022)】，利用三維活細胞單分子跟蹤技術(shù)【CPL(Express Letters) 37, 078701(2020); STAR Protocols 3, 101790 (2022)】，實時同步觀測了角質(zhì)細胞的遷移行為以及細胞內(nèi)量子點的擴散動力學(xué)，并結(jié)合了超分辨熒光顯微成像STED、原子力顯微鏡AFM、顯微操縱等多種實驗技術(shù)，系統(tǒng)研究了分子層級的胞內(nèi)擴散動力學(xué)、亞細胞層級的偽足三維結(jié)構(gòu)、以及細胞層級的遷移行為三者之間的復(fù)雜關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了新的細胞遷移模式，揭示了細胞速度和方向的多尺度協(xié)同調(diào)控機制。該研究發(fā)現(xiàn)：（1）細胞內(nèi)的擴散速率與細胞的遷移速度呈正相關(guān)（圖1）；（2）存在一種新的細胞慢速遷移模式，細胞在快速和慢速兩種模式間可逆轉(zhuǎn)換，以調(diào)控細胞的遷移速度。與傳統(tǒng)的細胞快速遷移不同，慢速遷移細胞具有前高后低的板狀偽足、胞內(nèi)擴散速度降低、生物大分子局限于偽足前端的特征（圖2）；（3）在細胞的轉(zhuǎn)向運動過程中，細胞內(nèi)部擴散動力學(xué)和板狀偽足三維結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了左右的對稱性破缺，表現(xiàn)為處于轉(zhuǎn)向外側(cè)的偽足變厚且內(nèi)部擴散速度下降（圖3）。基于上述研究，我們提出了一種細胞調(diào)控胞內(nèi)局部微絲聚合以及分子擁擠程度的生物物理機制對細胞遷移模式的可逆轉(zhuǎn)換進行了解釋（圖4）。

細胞能夠在快慢兩種遷移模式之間動態(tài)可逆的轉(zhuǎn)換，就像車輛行駛中的“擋位切換”，調(diào)節(jié)了細胞的速度和方向，以對外部環(huán)境的各種變化做出反應(yīng)。這種細胞層級的遷移模式切換，與胞內(nèi)分子層級的擴散速度調(diào)節(jié)、以及亞細胞層級的結(jié)構(gòu)調(diào)整，緊密耦合在一起。本研究深化了從生物結(jié)構(gòu)、動力學(xué)、到功能的聯(lián)系，更加系統(tǒng)性的理解細胞遷移的調(diào)控過程：在細胞將要快速遷移時，其板狀偽足開始變得非常扁平，擴散主要局限于準二維平面，有效提高了微絲亞基和其他相關(guān)蛋白質(zhì)的輸運效率，從而有效促進并維持細胞的快速遷移；而在細胞將要慢速遷移時，板狀偽足前端開始膨脹、后端壓縮，將生物大分子聚集在偽足前端，并由于分子局部擁擠程度的增加而顯著降低了分子擴散，進而導(dǎo)致細胞遷移減慢。

該工作從研究細胞內(nèi)擴散動力學(xué)的物理新視角出發(fā)，揭示了細胞遷移行為從生物大分子和亞細胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜系統(tǒng)涌現(xiàn)及其調(diào)控規(guī)律，為調(diào)控人體細胞遷移以及相關(guān)疾病診斷策略提供了新的思路，也有助于探索發(fā)展生命體系的非平衡物理，啟發(fā)設(shè)計具有豐富功能的人造活性物質(zhì)體系。

相關(guān)成果以“Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion”為題發(fā)表在Nature Communications 上（Vol. 14, 5166, 2023)，并被選為編輯推薦文章，收錄于多尺度生物復(fù)雜系統(tǒng)研究專題“From molecules and cells to organisms” (詳見https://www.nature.com/collections/bbcaeejggj)。王鵬業(yè)和李輝為本文通訊作者，已畢業(yè)的江超博士為第一作者。該工作獲得了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院的支持。

文章信息：Chao Jiang, Hong-Yu Luo, Xinpeng Xu, Shuo-Xing Dou, Wei Li, Dongshi Guan, Fangfu Ye, Xiaosong Chen, Ming Guo, Peng-Ye Wang & Hui Li. Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion. Nature Commun. 14, 5166 (2023).

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40858-x

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圖1. 角質(zhì)細胞的遷移速度與內(nèi)部量子點的擴散速度正相關(guān)。

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圖2. 發(fā)現(xiàn)新的細胞慢速遷移模式。與傳統(tǒng)的細胞快速遷移模式不同，在慢速遷移細胞中。其板狀偽足前高后低、胞內(nèi)擴散速度降低，生物大分子局限于偽足前端。

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圖3. 細胞轉(zhuǎn)向過程中的胞內(nèi)擴散和偽足三維結(jié)構(gòu)出現(xiàn)左右對稱性破缺：處于轉(zhuǎn)向外側(cè)的偽足變厚且內(nèi)部擴散速度下降。

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圖4. 細胞遷移模式轉(zhuǎn)換的生物物理機制。已有研究表明，當(dāng)微絲的末端與偽足前端細胞膜接觸時才能持續(xù)延長，因此，當(dāng)細胞處于正常的快速遷移模式時，只有近似垂直于膜的微絲才能快速聚合，以保持與前端細胞膜的持續(xù)觸。當(dāng)細胞速度開始要減慢，更多朝向的微絲在細胞前端形成，導(dǎo)致板狀偽足前端膨脹而后端壓縮（細胞總體積保持不變），讓偽足內(nèi)的生物大分子被擠到前端，造成偽足前端分子擁擠程度增加以及內(nèi)部擴散速度相應(yīng)地下降，從而細胞轉(zhuǎn)為慢速遷移模式。而當(dāng)細胞膜前進速度開始要增加時，微絲的密度逐步降低，板狀偽足恢復(fù)至扁平形態(tài)，胞內(nèi)擴散變得均勻，細胞從而由慢速遷移模式轉(zhuǎn)換回快速模式。在轉(zhuǎn)向的細胞中，細胞兩側(cè)偽足的速度不平衡，外側(cè)收縮而內(nèi)側(cè)擴張。由于外側(cè)偽足的細胞膜前進速度降低，導(dǎo)致該側(cè)的微絲網(wǎng)絡(luò)變得密集，局部分子擁擠變強，導(dǎo)致外側(cè)偽足厚度增加以及內(nèi)部擴散速率下降。

原文鏈接：Jiang Nature_Communications.pdf