盡管人們認(rèn)識到癌細(xì)胞通過重組脂質(zhì)代謝來存活和繁殖，劉芝但脂質(zhì)代謝在轉(zhuǎn)移中的華吳作用仍不清楚。
2022年10月24日，楠揭中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院劉芝華及北京大學(xué)吳楠共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發(fā)表題為“Dysregulated ceramides metabolism by fatty acid 2-hydroxylase exposes a metabolic vulnerability to target cancer metastasis”的示脂研究論文，該研究表明脂肪酸2-羥化酶引起的質(zhì)代癥轉(zhuǎn)重作神經(jīng)酰胺代謝失調(diào)暴露出靶向癌癥轉(zhuǎn)移的代謝脆弱性。該研究使用食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)作為肺轉(zhuǎn)移模型，謝癌發(fā)現(xiàn)在具有高轉(zhuǎn)移潛力的移過用ESCC細(xì)胞亞群中，催化游離脂肪酸(FAs)羥基化的程起脂肪酸2-羥化酶(FA2H)富集，而FA2H的劉芝降低顯著減輕了轉(zhuǎn)移病灶。
此外，華吳FA2H表達(dá)增加與ESCC患者生存率差呈正相關(guān)。楠揭脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，示脂兩種二氫神經(jīng)酰胺- Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)在FA2H耗盡的質(zhì)代癥轉(zhuǎn)重作轉(zhuǎn)移性ESCC細(xì)胞中增加。給藥后，謝癌Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)可損害小鼠實驗性轉(zhuǎn)移模型中明顯轉(zhuǎn)移的移過用形成。
由于轉(zhuǎn)移具有代謝依賴性，在關(guān)鍵代謝過程中干預(yù)功能失調(diào)蛋白的功能可以預(yù)防和/或治療細(xì)胞系來源或患者來源的異種移植瘤模型的轉(zhuǎn)移。最近的研究報道，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (MCT1)，運(yùn)輸細(xì)胞外乳酸到腫瘤細(xì)胞，增加循環(huán)中的黑色素瘤細(xì)胞，促進(jìn)轉(zhuǎn)移性病變的形成。當(dāng)MCT1抑制劑AZD3965給藥于小鼠和患者源性黑色素瘤模型時，黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能明顯受損，而不影響原發(fā)部位的皮下生長。盡管越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的獨特代謝特性，但代謝和轉(zhuǎn)移性形成之間的聯(lián)系尚未完全了解。
脂類一般分為脂肪酸(FAs)、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂和類固醇，它們分別是構(gòu)建生物膜、儲存能量和傳遞信號所必需的。近年來，腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的脂質(zhì)代謝功能失調(diào)引起了越來越多的關(guān)注。脂類攝取、從頭合成和分解代謝的關(guān)鍵酶在不同的癌癥類型中異常過表達(dá)或過度激活，從而維持腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。CD36（也稱為FA轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白酶）將多不飽和脂肪酸遞送到細(xì)胞中，其表達(dá)增加表明癌癥患者的預(yù)后較差。在機(jī)制上，CD36在轉(zhuǎn)移引發(fā)細(xì)胞群中富集，高脂肪飲食促進(jìn)了CD36的轉(zhuǎn)移潛力高細(xì)胞。
有趣的是，阻斷CD36的中和抗體顯著減輕了黑色素瘤和乳腺癌的轉(zhuǎn)移。關(guān)于FA的生物發(fā)生，三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ACLY），乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）是催化脂質(zhì)產(chǎn)生的三種關(guān)鍵酶，其前轉(zhuǎn)移功能在多種癌癥環(huán)境中被報道。目前正在進(jìn)行三項II期臨床試驗，以評估FASN抑制劑TVB-2640作為單一藥物，用于攜帶KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌（NCT03808558），或與紫杉醇和曲妥珠單抗協(xié)同作用治療晚期HER2乳腺癌患者（NCT03179904），以及結(jié)合治療首次復(fù)發(fā)星形細(xì)胞瘤患者的TVB-2640和貝伐珠單抗（NCT03032484）。
脂質(zhì)的分解代謝也參與轉(zhuǎn)移。單?；视椭久福∕AGL）催化單?；视停∕Gs）裂解為游離FA，被證明可以加速侵襲性狀，包括轉(zhuǎn)移。MAGL的催化位點被JZL184不可逆地阻斷，導(dǎo)致肺癌、乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移電位受損。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞嚴(yán)重依賴特定的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，從而促使進(jìn)一步研究重新連接的脂質(zhì)代謝如何導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。
ESCC中TNFα激活的FOXC2-FA2H軸調(diào)控神經(jīng)酰胺代謝重編程的工作模型（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
由于肺易發(fā)生轉(zhuǎn)移病灶，作者從ESCC細(xì)胞系KYSE30和KYSE450(分別以K30P和K450P命名)中建立了兩組具有高肺轉(zhuǎn)移潛力的細(xì)胞群-分別為K30LM3和K450LM2。在親本細(xì)胞(K30P和K450P)與轉(zhuǎn)移細(xì)胞(K30LM3和K450LM2)之間差異表達(dá)的基因中，脂肪酸2-羥化酶(FA2H)在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中表達(dá)增加。FA2H負(fù)責(zé)在游離FAs的C-2位置上添加一個羥基生成2-羥基FAs，其產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為鞘脂和糖鞘脂的一個分支。FA2H及其催化產(chǎn)物在生理條件下在表皮和神經(jīng)系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，觀察到FA2H的突變與痙攣性偏癱和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良有關(guān)。
近年來，F(xiàn)A2H在幾種癌癥中也起作用的證據(jù)越來越明顯。在神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞系D6P2T中，F(xiàn)A2H參與cAMP誘導(dǎo)的細(xì)胞周期中止。沉默F(xiàn)A2H加速了胃癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌細(xì)胞的增殖。此外，F(xiàn)A2H的增加減弱了胃癌細(xì)胞對順鉑治療的耐藥性，使人癌細(xì)胞對抗腫瘤藥物PM02734的難耐性降低。此外，與鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織相比，F(xiàn)A2H在肺腺癌組織中高表達(dá)，從而導(dǎo)致2-羥基HexCers的積累。
FA2H還被報道能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系MDAMB-231和MCF-7的體外遷移。這些結(jié)果表明，F(xiàn)A2H可能是控制癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵酶；然而，F(xiàn)A2H在癌癥生物學(xué)中，特別是在轉(zhuǎn)移中的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。隨后，作者研究了FA2H如何調(diào)控ESCC轉(zhuǎn)移，并發(fā)現(xiàn)TNFα激活的FOXC2-FA2H軸是一種新的促進(jìn)ESCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號軸。
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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01199-1
