文章來源：醫藥魔方Med

作者：樹葉

尿路上皮癌（urothelialcarcinoma，尿路UC），上皮是癌數泌尿生殖系統的常見腫瘤，分為膀胱癌（約占90%~95%）和上尿路上皮癌（約占5%~10%）。據對根據世界衛生組織（WHO）的尿路數據，2020年，上皮膀胱癌發病率居全球男性惡性腫瘤的癌數第6位，死亡率居第9位。據對2014年，尿路我國膀胱癌的上皮新發病例數約為7.81萬，發病率居惡性腫瘤第13位，癌數男性惡性腫瘤第7位。據對

鉑類和PD-1/L1已經成為尿路上皮癌重要的尿路藥物治療手段，從輔助治療到一線、上皮二線都是癌數主要推薦藥物。然而，對于不耐受或者疾病進展的患者而言，尿路上皮癌可選治療藥物較少。TROP2 抗體偶聯藥物（ADC）戈沙妥珠單抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）和Nectin-4 ADC藥物Padcev（enfortumab vedotin）是為數不多的尿路上皮癌創新性療法。在此，本文對兩個藥物的臨床數據做簡單陳列，以期探索不同生物標志物及其表達水平對患者受益的影響。

藥物設計

抗體偶聯藥物（ADC）主要由三部分組成：靶向生物標志物（靶標）的抗體、作用于腫瘤殺傷或免疫刺激等效應功能的載荷以及將這兩部分鏈接的Linker。旨在通過抗體的靶向作用，將載荷直接遞送至靶組織，以提高治療效果、降低毒副作用、擴大治療窗等。

戈沙妥珠單抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）是首個獲批上市的TROP2 ADC藥物，由靶向結合腫瘤細胞表面抗原 Trop-2的單克隆抗體hRS7(IgGk)、可水解的Linker以及拓撲異構酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產物SN-38組成。

Padcev（enfortumabvedotin）則是由靶向結合Nectin-4的單克隆抗體AGS22C3(IgG1)通過可裂解的Linker（Mc-Val-Cit-PABC）鏈接抑制微管蛋白聚合而起到抑制有絲分裂作用的MMAE。Enfortumab vedotin不僅是第一個針對nectin-4的藥物，也是第一個在臨床試驗中證明對鉑類化療和PD1/PDL1治療失敗的尿路上皮癌有效的藥物。

不難看出，戈沙妥珠單抗和Padcev不僅在靶向的腫瘤抗原上存在差異（TROP2 vs Nectin-4），攜帶的細胞毒藥物（SN-38 vs MMAE）和數量（DAR: 7.6 vs 3.8）也是不同，但都可以作為尿路上皮癌在鉑類化療和PD-(L)1治療之后的臨床選擇。

臨床研究數據

1. 臨床設計

戈沙妥珠單抗基于TROPHY U-01研究獲得加速批準，用于先前接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 (mUC)成人患者，完全批準有待確證臨床的最終結果（TROPiCS-04）。

TROPHY U-01（Cohort1）是一項針對 mUC 患者的國際、多中心開放研究，納入113例局部晚期或轉移UC 患者，21天的治療周期內，分別在第1天和第8天靜脈輸注戈沙妥珠單抗（10 mg/kg）。給藥前，所有患者均接受預防化療引起的惡心、嘔吐和輸液反應的預防治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要研究終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）以及安全性或耐受性。

TROPHY U-01研究設計（來源：ESMO 2021）

Padcev（enfortumab vedotin）已經完全獲批用于先前接受過PD-1/L1抑制劑和含鉑化療、以及不符合含順鉑化療且以前接受過一種或多種先前療法的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 (mUC)成人患者。Padcev相較于戈沙妥珠單抗，患者人群進一步擴大，納入了不符合含順鉑化療的患者。

Padcev的適應癥批準基于EV-301和EV-201兩項研究。EV-301是Padcev用于治療先前接受過PD-1/L1抑制劑和含鉑化療mUC適應癥由加速批準轉換為常規批準的主要依據。鑒于目前戈沙妥珠單抗僅獲批該項適應，因此，本文僅討論EV-301研究數據。

EV-301(NCT03474107) 是一項全球多中心、開放標簽的隨機Ⅲ期臨床研究，旨在評估先前接受過PD-1/L1 抑制劑和鉑類療法治療的約600名局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，Padcev相較于醫生選擇的化療（多西他賽、紫杉醇或長春氟寧）功效。主要終點是OS，次要終點包括無進展生存期、總反應率、反應持續時間和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活質量參數的評估。

EV-301研究設計（來源：ASCO GU 2021）

2. 患者基線

TROPHY U-01研究患者以男性為主（78%），中位年齡為66歲（范圍33-90 歲）。多數患者（66%）存在內臟轉移，ECOG患者評分為1的占比72%。在入組的 113 名患者中，幾乎所有患者都接受過免疫檢查點抑制劑（CPI）和鉑類基礎治療，接受先前抗癌方案的中位數為3種（范圍，1-8）。大多數 (87%) 至少有一個不利的 Bellmunt 預后風險因素（包括體能狀態、血紅蛋白、10 g/dL和肝轉移）。

TROPHY U-01研究患者基線（來源：ESMO 2021）

EV-301研究中，Enfortumabvedotin治療組患者中位年齡為 68 歲（范圍，30-88歲），77.3% 的患者為男性。77.7%的患者存在內臟轉移，ECOG患者評分為1的占比60%。Enfortumab vedotin治療組的301名患者，87%的患者接受過1-2種先前療法。有2個不利的 Bellmunt 預后風險因素的患者占比30%。

EV-301研究患者基線（來源：ASCO GU 2021）

3. 有效性

有效性方面，Sacituzumab Govitecan經BICR評估的ORR為27.4%（31/113例），包括6例確認的CR (5.3%) 和25例確認的PR(22.1%)，臨床獲益率（定義為 CR+PR+SD≥6m）為37.2%。3.6%（38/113例）患者中觀察到疾病穩定作為最佳反應，18.6%（21/113例）在數據截止時疾病進展。

TROPHY U-01研究主要療效數據（來源：JCO）

中位隨訪時間為9.1 個月（截止2020年9月18日），中位DOR 為7.2個月（95% CI，4.7-8.6 m），中位PFS為5.4個月（95% CI，3.5-7.2m），中位OS為10.9個月（95% CI，9.0-13.8m）。

TROPHY U-01研究PFS和OS數據（來源：JCO）

在亞組分析中，先前接受過enfortumab vedotin的患者，在Sacituzumab Govitecan治療再次顯示客觀反應，3例患者（3/10例）達到部分緩解。在生物標記物亞組分析中，113例患者中，85例確定TROP-2表達水平，高表達TROP-2患者群體顯示略高的ORR（34%），1例低表達患者同樣顯示了客觀反應。

TROPHY U-01研究亞組分析（來源：JCO）

mOS在高表達和中表達TROP-2人群中未顯示差異（11.4 vs 11.5m, HR 1.06）, mPFS也顯示相似趨勢；然而，由于患者數量較少，無法對 Trop-2 低表達的患者進行PFS和OS的風險比進行分析。

TROPHY U-01研究各亞組生存曲線（來源：JCO）

EV-301研究中，Enfortumab vedotin治療組經研究者評估的ORR為40.6%（95%Cl 34.9-46.5），4.9%的患者實現CR，31.3%的患者實現SD，總體疾病控制率為71.9%，中位持續緩解時間（mDOR）為7.39個月。

EV-301研究主要終點數據（來源：ASCO GU 2021）

在數據截止時，共有301人死亡（enfortumab vedotin組134人，化療組167人）。中位隨訪11.1個月后，enfortumab vedotin 的死亡風險降低了30%（HR，0.70；95% [CI]，0.56- 0.89；P=0.001），中位總生存期為12.88個月（95% CI，10.58-15.21）。Enfortumab vedotin治療的總生存期顯著延長，敏感性分析的結果與主要分析的結果一致。

EV-301研究總生存期（來源：ASCO GU 2021）

EV-301研究OS亞組分析（來源：ESMO 2021）

同樣，Enfortumab vedotin 治療的無進展生存期也實現顯著延長，進展或死亡風險降低38%（HR，0.62；95% CI，0.51-0.75；P<0.001），中位無進展生存期為5.55 個月（95% CI，5.32-5.82）。亞組分析進一步顯示Enfortumab vedotin治療的獲益。

EV-301研究無進展生存期（來源：ASCO GU 2021）

EV-301研究PFS亞組分析（來源：ESMO 2021）

4. 安全性

安全性方面，Sacituzumab Govitecan治療組幾乎所有患者（111/113例；98.2%）在研究期間經歷了至少1次 AE，107名（94.7%）經歷了治療相關不良事件（TRAE）。≥20%的患者中最常見的任何級別的TRAE包括腹瀉 (65%)、惡心 (60%)、疲勞(52%)、脫發 (47%)、中性粒細胞減少 (46%)、食欲下降 (36 %)、貧血 (33%)、嘔吐(30%) 和白細胞減少 (25%)。

39%的患者因中性粒細胞減少、腹瀉和疲勞等TRAE降低了劑量，45% 的患者因中性粒細胞減少、白細胞減少和貧血等TRAE導致劑量中斷或延遲，6% (n = 7) 的患者主要由于中性粒細胞減少癥或相關并發癥（即發熱性中性粒細胞減少癥和敗血癥）導致停藥。最常見的3級及以上TRAE（≥5%）包括中性粒細胞減少癥 (35%)、白細胞減少癥 (18%)、貧血 (14%)、腹瀉 (10%)、發熱性中性粒細胞減少癥 (10%)、淋巴細胞減少癥 (7%) )和尿路感染 (6%)。1例缺血性心肌病患者發生2級間質性肺病，1例患者因治療相關不良事件死亡。

Enfortumab vedotin 治療相關不良事件的發生率總體較高，但與Sacituzumab Govitecan治療相似（98.0% vs 94.7%），嚴重治療相關不良事件發生率為46.6%，≥3級的嚴重事件為70.9%。TRAE導致劑量中斷、劑量降低、治療退出和死亡的患者比例分別為34.1%、60.8%、17.2%和3.7%。最常見的（≥20%）不良事件包括脫發 (47.0%)、食欲下降(40.9%)、疲勞(36.1%)、腹瀉(34.8%)、周圍感覺神經病(34.5%)、瘙癢(34.5%)、惡心(30.1%)、便秘(27.7%)、味覺障礙(25.0%)、發熱(22.0%)和貧血(19.9%)。

3級及以上的治療相關不良事件（≥5%），包括斑丘疹（7.4%）、疲勞（6.4%）、中性粒細胞計數減少（6.1%）。

指南推薦

目前，Sacituzumab Govitecan和Enfortumab vedotin尚未在國內獲批，也未納入CSCO指南。在NCCN指南中，這兩款藥物都做為局部晚期和轉移性膀胱癌(90%以上為尿路上皮癌)的后線治療推薦。

此外，由于這兩款藥物仍在開展不同臨床研究，基于早期證據Enfortumab vedotin也已經被推薦為局部晚期和轉移性膀胱癌(90%以上為尿路上皮癌)的二線治療用藥。

一圖匯總

參考資料：

1. ASCO GU2021: Primary results of EV-301: A Phase III Trial of Enfortumab Vedotin vs Chemotherapy in Patients With Previously Treated Locally Advanced or MetastaticUrothelial Carcinoma；ESMO2021 698P; Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma, NEngl J Med 2021;384:1125-35

2. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors，JClin Oncol 39:2474-2485;ESMO 2020: TROPHY-U-01 Cohort 1 Final Results: A Phase 2 Study of Sacituzumab Govitecan (SG) in Metastatic Urothelial Cancer That Has Progressed After Platinum and Checkpoint Inhibitors

來源：新浪醫藥。