肺癌是為何全球癌癥相關死亡的主要原因，每年全球都有超過200萬確診病例，吸煙學大部分肺癌患者都有明確的人的奧吸煙史，但10%-20%的上肺患者則無吸煙史，從不吸煙的癌科人群所患肺癌（LCINS）經常會發生在女性群體中，而且要比吸煙史肺癌患者發病年齡要更早。揭示機制而從不吸煙的其中人群所患肺癌（LCINS）是癌癥死亡最常見的一個原因，但研究人員對其基因組圖譜的秘和研究卻很少；近日，一篇發表在國際雜志Nature Genetics上題為“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”的為何研究報告中，來自美國國家癌癥研究所等機構的吸煙學科學家們通過研究表示，對無吸煙史的人的奧人群的肺癌進行全基因組分析結果發現，大部分腫瘤都是上肺由機體自然過程所引起的突變而引發，文章中，癌科研究人員首次描述了LCINS的揭示機制三種分子亞型。相關研究結果或將幫助科學家們揭開無吸煙史的其中人群患肺癌的謎團，也為后期開發更加精準的臨床治療方法提供了新的線索和思路。

在這項大規模的流行病學研究中，研究人員使用全基因組測序技術分析了腫瘤組織中與匹配的正常組織中的基因組變化，這些組織來自于232名從不吸煙的歐洲后裔人群，其被診斷為非小細胞肺癌；這些腫瘤包括189份肺腺癌、36份良性腫瘤以及7份其它類型腫瘤，同時這些患者并未接受過癌癥的相關治療。研究人員分析了腫瘤基因組的突變特征，其是一種與特定突變過程相關的突變模式，比如來自機體自然活動所造成的的損傷（錯誤的DNA修復或氧化性應激）或接觸致癌物質。突變特征就好比是腫瘤的活動檔案，其會導致突變的積累，從而就能提供癌癥發生的相關線索，目前已經有了一種已知的突變特征的目錄，盡管有些特征沒有已知的原因，但在這項研究中，研究人員發現，大多數從不吸煙的人群機體的腫瘤基因組中含有與內源性過程損傷（即在體內發生的自然過程）相關的突變特征。

正如研究者預期的那樣，由于本文研究僅限于無吸煙史的人群，研究人員并未發現任何此前與直接接觸煙草煙霧相關的突變特征，也并沒有在62名暴露于二手煙煙霧的患者中發現這些特征；本文研究的樣本量較小，而且其暴露水平的變化也很大。為此研究人員還需要更大的樣本量和詳細的暴露信息來研究二手煙對無吸煙史的人群肺癌發生的影響效應。基因組分析還能解釋從未吸煙的肺癌患者的疾病亞型，研究人員根據腫瘤中基因組改變的水平來為其賦予“音樂名字”，即主要的“鋼琴”肺癌亞型所攜帶的突變最少，其似乎與祖細胞的激活有關，而祖細胞參與了新細胞的產生；這種肺癌亞型的生長極其緩慢，而且能持續多年難以治療；因為其可能會攜帶多種不同的驅動突變。“中強音”（mezzo forte）肺癌亞型則攜帶有特定的染色體變化和EGFR的突變，EGFR主要會在肺癌中發生改變且會表現出更快的腫瘤生長。“強音”（forte）肺癌亞型會表現出全基因組的加倍，這種基因組的改變經常會出現在吸煙者的肺癌組織中，而且這種腫瘤亞型的生長較為快速。

未來研究人員將會研究不同種族北京和地理位置的人群，而且這些人群的肺癌風險因素的暴露史已經被很好地描述了；目前研究人員正在研究這些腫瘤是如何轉變的，相關分析表明，從未吸煙的廢棄患者或許機體存在一定的異質性或多樣性。研究人員希望后期能對腫瘤的基因組特征進行更為深入的調查來為后期開發治療多種不同的肺癌亞型的新型療法提供新的思路。

注：原文有刪減

原始出處：

Zhang, T., Joubert, P., Ansari-Pour, N. et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet 53, 1348–1359 (2021). doi：10.1038/s41588-021-00920-0

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