【導讀】
真核生物中的清華大學脫氧核糖核酸包裹在組蛋白八聚體周圍形成核小體（nucleosomes），其是最新染色質(zhì)的基本單位。組蛋白H4的材料N端與附近的核小體相互作用，在高階染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的清華大學形成和異染色質(zhì)沉默中起著重要作用。酵母中的最新NuA4及其在哺乳動物細胞中的同源物Tip60復合體是催化H4乙酰化的關(guān)鍵酶，而H4乙酰化反過來又調(diào)節(jié)染色質(zhì)包裝，材料并在轉(zhuǎn)錄激活和DNA修復中發(fā)揮作用。清華大學NuA4包含13個?亞單位，最新其中Esa1是材料乙酰化反應的催化亞單位，Tra1是清華大學與多種轉(zhuǎn)錄激活劑或轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，以招募NuA4進行靶向基因激活的最新支架亞單位。Esa1與Epl1、材料Yng2和Eaf6相互作用形成Piccolo亞復合物，清華大學通過基于位置的最新機制在核小體的背景下實現(xiàn)選擇性H4乙酰化（H4-Ac）。Tra1是材料另一種轉(zhuǎn)錄輔激活物HAT復合物SAGA共有的共同亞單位，SAGA催化核小體上的H3乙酰化。雖然NuA4復合物具有基本重要性，但是目前可用的結(jié)構(gòu)分辨率很低，HAT復合物如何與核小體底物相互作用尚不清楚。
【成果掠影】
在2022年10月5日，清華大學陳柱成教授和李雪明副教授（共同通訊作者）等人報道了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）NuA4與核小體結(jié)合的冷凍電鏡（cryo-electron microscopy）結(jié)構(gòu)。NuA4由兩個主要模塊組成:催化組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)模塊和轉(zhuǎn)錄激活物結(jié)合(TRA)模塊。核小體主要與HAT模塊結(jié)合，位于TRA模塊的多基表面附近，這對NuA4的最佳活性非常重要。攜帶上游激活序列的核小體連接子DNA朝向Tra1亞基的保守轉(zhuǎn)錄激活子結(jié)合表面，表明NuA4作為轉(zhuǎn)錄共激活子的潛在機制。HAT模塊通過H2A-H2B酸性貼片和核小體DNA識別核小體的盤面，將Esa1的催化口袋投射到H4的n端尾部，支持其在H4選擇性乙酰化中的功能。總之，該研究結(jié)果表明了NuA4是如何組裝的，并為核小體識別和HAT的轉(zhuǎn)錄共激活提供了機制見解。研究成果以題為“Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome”發(fā)布在國際著名期刊Nature上。
【數(shù)據(jù)概覽】
圖一、結(jié)合核小體的NuA4復合物的總體結(jié)構(gòu)?2022 Springer Nature Limited
圖二、TRA模塊的結(jié)構(gòu)?2022 Springer Nature Limited
圖三、與核小體結(jié)合的HAT模塊的結(jié)構(gòu)?2022 Springer Nature Limited
【成果啟示】
總之，該發(fā)現(xiàn)通過多種元素的協(xié)同，包括TRA模塊的ABS和PBS以及DFL和HAT模塊的精氨酸錨。PBS和ABS直接或間接地與連接體DNA相互作用，并將核小體招募到TRA模塊的邊緣，以便緊密連接的HAT模塊與核小體的盤面結(jié)合，從而產(chǎn)生H4尾部的選擇性乙酰化。此外，組蛋白尾部結(jié)合結(jié)構(gòu)域，如Yng2的PHD結(jié)構(gòu)域和Yaf9的YEATS結(jié)構(gòu)域，在核小體周圍空間排列，允許NuA4讀取組蛋白修飾信號。NuA4兩個主要模塊的相對取向顯示出很大程度的可塑性，然而，這可能提供了對不同轉(zhuǎn)錄激活物和染色質(zhì)線索的反應所需的適應性。除酵母NuA4的Eaf5外，所有亞單位都保存在人類細胞的Tip60復合體中，表明該結(jié)構(gòu)為人類Tip60提供了一個良好的模型。
文獻鏈接：Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome.Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05303-x.
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