近年來，雙抗PD-(L)1抗體、勢洶CAR-T細胞療法等在免疫治療領域大放異彩，洶中線權吸引無數企業競相布局。國款然而，臨床在免疫治療界一個新興的段爭奪出細分領域正成為新藥研發投資的“新寵”——雙特異性抗體。

　　雙特異性抗體最大的雙抗吸引力在于其作用機制。不同于單抗，勢洶雙特異性抗體擁有兩個特異性抗原結合位點（或一個抗原的洶中線權兩個不同表位），可以同時作用于靶細胞和功能細胞（一般為T細胞），國款進而增強對靶細胞的臨床“殺傷力”。但是段爭奪出雙特異性抗體在自然狀態下并不存在，因此雙特異性抗體制備的雙抗關鍵是擁有結構和制備技術平臺，也就是勢洶常說的“單抗比靶點，雙抗比平臺”。洶中線權不過雙特異性抗體的技術平臺非本文重點，不做贅述。本文將重點關注雙特異性抗體藥物的研發情況。

　　首發遇冷

　　與PD-(L)1抗體、CAR-T療法每一項突破性進展都引起行業熱議，獲批上市的產品受到行業追捧的“待遇”不同，全球首個雙特異性抗體卻意外遇冷。

　　20世紀90年代，當時抗體藥物用于腫瘤的治療也處在起步階段，Catumaxomab的橫空出世并未激起太多浪花。經過多年默默無聞的研究，2009年Catumaxomab獲得歐洲EMA批準用于治療惡性腹水，成為全球首個獲批上市的雙特異性抗體。但是由于商業不成功，該藥物上市后表現欠佳，最終于2017年宣布退市、停產。

　　對于Catumaxomab為何會淪落到退市，較普遍的說法是商業原因，也有人說它是“生不逢時”。不過，Catumaxomab發明者Lindhofer博士曾公開表示，依然對Catumaxomab充滿信心，他還提到應該把適應癥定為腹腔轉移癌，而非惡性腹水。期待Catumaxomab的再出發。

表1 已經獲批上市的雙特異性抗體

　　與Catumaxomab的慘淡離場相比，緊隨其后上市的兩款雙特異性抗體在強大“后臺”的護航下，路走得順暢很多。2014年12月和2015年11月安進的blinatumomab分別獲得美國FDA和歐洲EMA的批準，其出色的臨床數據也進一步增加了業內對這一領域信心。2017年11月，羅氏emicizumab獲得FDA批準用于A型血友病，這也使得血友病成了雙特異性抗體首個非癌癥適應癥。2018年12月，emicizumab獲得國家藥監局加速批準，成為我國批準上市的首個雙特異性抗體藥物。

　　目前，兩款在售的雙特異性抗體藥物在市場表現方面可以說平分秋色，2018年，blinatumomab的全球銷售額為2.3億美元，emicizumab的全球銷售額為2.34億瑞士法郎。

　　全球正熱

　　近日，《Nature Reviews Drug Discovery》上發表了一篇有關雙特異抗體的綜述，文中提到，截止2019年3月，臨床開發階段的雙特異性抗體約有85個。從下圖可以看出，目前雙特異性抗體大都處在早期臨床階段，主要研究方向仍集中在腫瘤（86%）。

圖1 雙特異性抗體臨床管線

圖2 2010-2018年雙特異性抗體臨床研究啟動情況

圖源：Nature Reviews Drug Discovery

　　據醫藥魔方全球新藥數據庫統計，全球布局雙抗項目最多的公司是安進、羅氏，Abpro、Xencor緊隨其后。靶點主要集中在CD3、PD1/PD-L1、EGFR、4-1BB、HER2等上面。

圖片來源：醫藥魔方

　　國內緊跟

　　國內方面，據新浪醫藥不完全統計，目前進入臨床/IND階段的雙特異性抗體共有來自9家企業的14款藥物。其中信達生物有3款，康寧杰瑞、健能隆醫藥、武漢友芝友各有2款。

表2 國內已進入臨床/IND階段的雙特異性抗體

　　信達生物：IBI-302，IBI-318，IBI-315

　　BI302是信達生物自主研發的抗VEGF以及抗補體雙靶點特異性重組全人源融合蛋白，用于治療濕性AMD。2019年4月18日，信達生物宣布IBI302臨床I期研究完成首例給藥。

　　IBI-318是一種重組全人源雙特異性抗體，靶向程序性細胞死亡蛋白1受體（PD-1）及程序性細胞死亡蛋白配體–1（PD-L1），用于治療癌癥。2019年4月24日，信達生物宣布已成功完成IBI-318的I期臨床首例患者給藥。

　　2019年5月28日，IBI-315的IND申請獲受理，受理號為CXSL1900052。

　　康寧杰瑞：KN046，KN026

　　KN046是全球首創重組人源化PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體，2018年10月12日，康寧杰瑞宣布KN046已經在澳大利亞啟動Ⅰ期臨床，并獲得國家藥監局的臨床批件。

　　2018年10月16日，公司又宣布HER2雙特異性抗體（KN026）的臨床試驗申請已獲得美國FDA批準。同時宣布，KN026已經順利完成了第一例病人的給藥。

　　健能隆醫藥：A-337，A-319

　　A-337是人源化EpCAM x CD3雙特異性抗體，主要針對惡性實體瘤。在臨床前研究中，A-337表現出很好的抗腫瘤活性和良好的藥代動力學特征，與在研的同類產品相比，具有更好的安全性。目前A-337正在澳大利亞開展I期臨床研究。

　　A-319是靶向腫瘤相關抗原CD19，并通過CD3激活人T細胞的雙特異性抗體分子。2018年11月12日，健能隆醫藥宣布A-319獲得國家藥監局批準開展用于治療B 細胞惡性腫瘤的I期臨床試驗。

　　武漢友芝友：M802，M701

　　M802是重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體，擬用于治療HER2表達的轉移性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤。2017年9月29日，M802獲得臨床試驗批件。同時，這也是中國第一個自主創新的雙特異性抗體藥物成功進入臨床開發。

　　岸邁生物：EMB-01

　　EMB01是岸邁生物利用自有FIT-Ig®技術平臺研發的針對EGFR和c-MET兩個靶點的雙特異性抗體。2018年8月29/30日分別向美國FDA和中國NMPA同時提交了EMB01中美雙報的IND申請，并于2018年9月27日獲得美國FDA批準；11月19日獲得中國NMPA批準，從受理到獲批歷時僅45個工作日。

　　恒瑞醫藥：SHR-1701

　　SHR-1701靶向于PD-L1和TGF-β兩個靶點，于2018年7月獲得臨床批件，擬用于晚期惡性腫瘤的治療。SHR-1701是首家進入臨床階段的國產PD-L1/TGF-β雙特異性抗體，目前處于Ⅰ期臨床階段。

　　2018年3月8日，注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體（M701）正式收到國家藥監局頒發的臨床批件，批準M701開展用于治療EpCAM陽性腫瘤及其引起的癌性腹水的臨床研究。

　　除了上表列舉的幾家企業，公開資料顯示，國內還有三生制藥、正大天晴、麗珠醫藥、海正藥業、先聲藥業、安科生物、天境生物、騰盛博藥、天演藥業、和鉑醫藥等近20家企業都在雙特異性抗體領域有布局。

　　除了已經上市的，現在全球雙特異性抗體管線中進入III期的僅有2個：韓國生物技術公司ABL Bio的Asciminib（ABL001）和羅氏/基因泰克的faricimab（RG7716）。因此，國內進展較快的藥物和企業還是有很大機會的。

　　參考資料：

　　1、Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline

　　2、醫藥魔方：《雙特異性抗體熱潮》