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文 | April Chen

自身免疫疾病新藥研發加速

縱使修美樂已獲批16個適應癥，自身成就超百億美元年銷售額，免疫創下自2002年上市以來累積銷售額達1700億美元的疾病加速記錄，自身免疫藥物治療市場還遠未被滿足，新藥全球自身免疫治療市場在5年內會達到1400億美元。自身在修美樂專利過期之后，免疫包括白介素和JAK抑制劑等其他靶點藥物將在自身免疫藥物研發中如何前行？

全球自身免疫市場預測

繼續追逐修美樂建立的疾病加速市場

修美樂建立的自免疾病市場分為三大塊，風濕免疫、新藥皮膚和胃腸道。自身艾伯維目前有2款自免管線藥物，免疫JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib）和Skyrizi（risankizumab）來加固修美樂主要自身免疫適應癥，疾病加速這兩個產品在2020年合計銷售額達23.2億美元，新藥已獲批的自身適應癥分別為銀屑病和RA。從正在進行的免疫臨床試驗看，進一步開發方向包括賽道擁擠的疾病加速銀屑病、炎癥性腸病（IBD）和新崛起的特應性皮炎。

艾伯維的主要自身免疫產品臨床開發

在RA之后，銀屑病和IBD是目前自身免疫疾病治療的第二、三大市場，隨著對疾病機制的研究深入，白介素開始在多種自身免疫疾病中大放異彩。

自身免疫疾病相關主要靶點

在銀屑病中，領先的Th17通路抗體產品為最早上市的強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)和諾華IL-17A抑制劑蘇金單抗（secukinumab），緊接其后的還有禮來的伊珠單抗 (ixekizumab)，強生的古塞庫單抗(guselkumab)和艾伯維的瑞莎珠單抗（Risankizumab）。

銀屑病和IBD已上市藥物

傳統抗TNFα抗體對銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導結核復發的風險較高，而后上市的白介素類抑制劑將PASI 75緩解率提高至80%左右。IL-23目前看上去是斑塊狀銀屑病的主謀，IL-23濃度升高可以激活病理性Th17細胞，而對IL-17生理濃度調控皮膚角質形成細胞無影響，所以IL-23抑制劑目前看起來也許是更優的選擇，目前艾伯維的Risankizumab最晚進入市場，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab顯著優于secukinumab，主要有效性終點PASI 90評分在52周還能達到87%。Th17抗體新藥在銀屑病市場想要有一席之地，難免會需要進行頭對頭一戰。

在IBD現在的治療市場相對銀屑病來說，目前競爭沒有那么擁擠。強生的類克（英夫利昔單抗）是自1998年以治療克羅恩病體征和癥狀以來就開始在IBD開始建立市場地位，而后陸續獲得批準用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結直腸炎的的誘導及維持治療，類克在IBD的成功為開端，因此后續IL-23產品ustekinumab都首先向IBD擴展。在這個領域IL-23最大的對手是整合素單抗，包括武田的靶向整合素α4β7單抗vedolizumab等。

由于IL-23抗體目前在銀屑病和IBD領域都展現了良好療效，市場的擁擠程度也影響著開發重點，今年禮來的IL-23抗體藥物mirikizumab盡管在銀屑病III期也獲得了成功，但放棄了在這一領域繼續開發的計劃，開發策略轉而與艾伯維和強生在IBD領域競爭，其分別處于2/3期潰瘍性結腸炎試驗中研究IL-23藥物為瑞莎珠單抗和古塞庫單抗，但這些試驗的主要完成日期為2022年，禮來有機會領先于其他IL-23抗體藥物先上市。

JAK抑制劑加入混戰或開辟新戰場

JAK抑制劑的競爭一方面是也在與白介素爭奪市場，包括潰瘍性結腸炎和銀屑病。另一方面是在開辟新的適應癥，JAK抑制劑在特應性皮炎和斑禿中都突顯了療效。

第一、二代JAK抑制劑主要在JAK1、2、3靶點上開發。目前從公布的臨床結果看，與已上市的Tofacitinib和正在提交上市申請的Filgotinib相比，upadacitinib在潰瘍性結腸炎誘導試驗中的數據看起來更優。在已完成的U-ACCOMPLISH和U-ACHIEVE試驗中，無論患者是否接受過生物制品治療，第8周臨床緩解率在26-33%，顯著優于安慰劑組的4-5%。而此前filgotinib在SELECTION II/III 期試驗中，僅在未經生物制品治療的患者人群中達到類似的療效。

而目前TYK2特異性抑制劑進攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒有JAK抑制劑獲批。BMS是最早把賭注押在JAK家族的高選擇性的TYK2的公司，在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項關鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗結果，試驗評估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達到59%和64%。這個數據與白介素類抑制劑雖然還有一點差距，但是在小分子藥物中已經成為銀屑病最優選擇。此外還在進行銀屑病關節炎、潰瘍性結直腸炎的II期試驗。

POETYK PSO-1和POETYK PSO-2臨床試驗結果

特應性皮炎的市場潛力在賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab的成功才被發掘，2020年銷售額已達40億美元，將中重度特應性皮炎的治療標準提高至EASI-75（濕疹嚴重程度較基線提高至少75%），目前從III期試驗結果橫向比較看，首個在歐盟批準治療AD的JAK抑制劑baricitinib療效沒有特別亮眼，而輝瑞的abrocitinib和艾伯維的Upadacitnib三期試驗都將單藥IGA 0/1或EASI-75的有效性終點提高至約40%以上。目前FDA對于JAK抑制劑安全性的擔憂，也推遲了包括特應性皮炎在內的適應癥批準。

JAK抑制劑與生物制劑單藥治療特應性皮炎療效對比

斑禿市場因處于III期臨床階段的JAK抑制劑都獲得了FDA突破性療法認定而備受關注，其中進度最快的為輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600（ritlecitinib ）和禮來的Baricitinib，將搶奪第一個進入斑禿市場的JAK抑制劑的位置。在今年3月，Baricitinib首先公布了首個III期（Brave-AA2）達到積極頂線結果，兩個劑量組（2mg和4mg）在第36周時均達到主要療效終點，與安慰劑相比，SALT-20有顯著改善。而輝瑞的ritlecitinib正在進行的II/III期試驗（Allegro-2b/3）以24周的SALT-20比例為終點。

另一個也處于III期的藥物Concert公司的 CTP-543在此前2020年9月公布的II期臨床數據顯示 CTP-543 8mg和12mg治療組第24周時的SALT評分相對基線分別平均改善78%和86%，兩組SALT評分較基線降低≥50%的患者比例與安慰劑對照組相比具有統計學差異。如果計劃采用24周的JAK抑制劑也能成功達到終點，可能會更有競爭優勢。國內進展最快的有恒瑞的JAK1抑制劑SHR0302片、蘇州澤璟的JAK1/2/3抑制劑杰克替尼片/乳膏。

自身免疫追逐新靶點

如果說TNFα抑制劑是自免治療市場靶向治療的開拓者，白介類抗體或JAK抑制劑將這一市場繼續擴寬，但目前主要還是基于白介素的機制，隨著對疾病的研究增加，各大制藥公司也在尋找可能帶來變革的新靶點。

例如特應性皮炎發病認為主要與Th2下游的IL-4/IL-13通路有關，但目前也發現在其上游的胸腺基質淋巴細胞生成素 (TSLP)是皮膚表皮與先天性、適應性免疫激活相互作用的關鍵，炎癥反應通過激活未成熟樹突細胞表達OX40L，進而與OX40結合，使得Th2產生應答，同時上皮細胞產生的IL-33也會正向調節TSLP-樹突細胞-OX40 L軸，增強Th2的應答，所以抑制這條上游通路理論上可能適用于更早期的治療。

特應性皮炎發病機制及相關藥物

對于OX40這個靶點研發熱度最早集中在腫瘤研究中，認為是免疫檢查點共激動劑，主要開發的都是OX40激動劑，但在今年6月的一個交易，使得行業目光投向了OX40阻斷型抗體，2021年6月1日，安進與協和發酵麒麟達成合作協議，共同開發后者的用于特應性皮炎的OX40抗體KHK4083。目前還在開發OX40抗體用于自身免疫疾病的還有Ichnos Sciences的ISB 830，和賽諾菲在2021年初收購Kymab獲得的KY1005，都暫無臨床數據公布。但KY1005此前報告IIa期在中重度AD患者試驗已達到主要終點。當然，最后OX40抗體是否是AD患者的最優解，可能還得再被與目前最優的upadacitinib進行比較了。

在影響Th2的通路上，是否靶向上游就是更好的治療選擇？對于TSLP抗體可能不是，2021年5月10日，安進宣布向FDA遞交了首個TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮喘。而其開發并不是一帆風順，曾經在特應性皮炎的適應癥的II期試驗失敗了。哮喘、特應性皮炎等同屬特應性疾病，不少患者也都是合并產生，大約50%的嚴重哮喘病例存在嗜酸性粒細胞增多癥，所以與之相關的針對IL-4/IL-13的dupilumab和針對IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細胞升高的哮喘適應癥中獲批，但非嗜酸性粒細胞增多的哮喘一直無藥可用。在名為Navigator的試驗結果證實，無論患者基線的嗜酸性粒細胞水平如何，Tezepelumab都能顯著降低哮喘年發作率（AAER）。