多肽類藥物分子量上介于小分子藥物（<500 Da）和生物制品（>5000 Da）之間，新型FDA將肽定義為由少于40個氨基酸（500-5000 Da）組成的癌癥聚合物。與小分子藥物和生物制品相比，治療肽具有諸多優點：它們的療法聯藥設計更簡單、能與未充分探索的對多靶標相互作用、具有更便宜的肽偶合成價格、更低的解多的免疫原性和更好的組織滲透性。迄今為止，新型共有100多種多肽藥物獲批上市，癌癥用于治療一系列疾病。治療
除了具有生物活性外，療法聯藥肽還能很好地將藥物運送到特定的對多靶標。因為抗體偶聯藥物（ADCs）在疾病治療中取得的肽偶進展，多肽偶聯藥物（peptide–drug conjugates，解多PDCs）在靶向治療中的新型潛力也受到了很多人的關注。不久前，學術期刊Chemical Society Reviews發布了文章Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs)，盤點了多肽類藥物的優點和局限性，以及其應用于PDC靶向治療癌癥中的一些最新趨勢。限于文章長度，今天文章會首先介紹PDC的基本結構和優缺點，PDC相關在研產品信息會在今后的文章中做更詳細介紹。
肽的一個顯著局限性是通過口服，往往會破壞其生物活性，多數時候需要通過靜脈注射(IV) 給藥。與生物制品相比，肽的循環半衰期更短，往往只有數天至數周，因此需要更頻繁給藥。此外，多數肽在人體內會腎臟迅速清除，導致開展肽體內研究面臨很多困難。目前幾種用于改善多肽成藥性的方法包括，改善肽分子的細胞滲透性、增強化學和蛋白水解穩定性以及降低腎臟清除率，從而延長循環半衰期。
具體來講，通過化學修飾提高多肽的酶和化學穩定性的方法包括：1. 環化技術，目前已廣泛應用于多肽領域，并以多種方式實現了環化：包括頭到尾、頭/尾到側鏈或側鏈到側鏈；2. 蛋白修飾：氨基酸的側鏈為蛋白修飾提供了另一個很好的來源，隨著酶識別位點被破壞，側鏈空間體積的增加會導致其穩定性的增加；3. 通過化學修飾減緩腎臟清除率 ；4. 通過制劑來提高肽治療藥物的口服生物利用度，包括滲透促進劑和酸穩定涂層。
面對癌癥治療巨大未被滿足的臨床需求，抗體偶聯藥物（ADC）受到了越來越多的關注。2000年，Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）成為FDA批準的首個ADC藥品，由靶向白血病細胞表面抗原CD33的抗體與來源于刺孢霉素天然產物的細胞毒性有效負載相結合而成。在過去的20年里，多款ADC獲批，用于治療多種癌癥，截至2020年9月，FDA共批準了9款ADC藥物。
盡管ADC在持續改進，但仍然存在幾個缺點：首先，作為細胞毒性藥物，ADCs可引發顯著毒副作用；其次，ADC的復雜結構，導致生產成本高；最后，由于ADC的高分子量和蛋白樣理化性質，在治療某些類型實體瘤的療效并不理想。為了克服這些問題，許多研究人員在探索肽偶聯藥物（PDCs）在癌癥靶向治療中的可行性。
PDC結構與ADC相似，僅在歸巢裝置部分存在差異。PDC由三個重要組分組成：歸巢肽、連接子和具有細胞毒性的有效載荷。通過靶向腫瘤細胞的受體來遞送有效載荷。盡管ADC在快速發展，PDC的研發情況卻相對緩慢。目前市場上只有一個獲批的治療性PDC，177Lu-dotatate，用于治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）。
歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體。歸巢肽的二級結構對其結合親和力有明顯影響。迄今為止所使用的大多數歸巢肽是線性的：盡管它們展現出良好的結合特性，但仍存在幾個缺點，包括末端易被酶降解、化學不穩定性和快速被腎臟清除。克服這些缺點可通過使其環化等方法實現。
根據所需PDC的作用機制，會使用不同的連接子。連接子必須在遞送過程中保持穩定性，以防止藥物過早釋放和非特異性釋放。與ADC一樣，用于PDCs的連接子可以是可裂解的，也可以是不可裂解的。
有一系列細胞毒性藥物可用于癌癥治療，但每種藥物通常具有一定的局限性，其中最大的局限性是藥物對靶向癌細胞的非特異性，這樣會對健康細胞造成危害，并導致嚴重的副作用。PDC中目前使用較多的有效載荷包括Doxorubicin、Taxol、Daunorubicin、Gemzar和Mertansine。PDC不僅可以用作治療藥物，還被廣泛用作顯像劑。
與多肽相似，PDC的缺陷之一是其循環穩定性差，會很快被腎臟清除。PDC必須在循環內保持穩定，以防止細胞毒性有效載荷提前釋放并導致全身暴露。已經有研究利用不同的納米顆粒來增強PDC的穩定性。PDC的另一個缺陷是目前口服給藥效率低，需要通過IV注射給藥。不同研究正在嘗試改進這一現象，包括通過不同修飾增強其化學和酶穩定性，以及使用以受控方式遞送多肽和蛋白質的新納米材料。
化學和生物學的最新進展擴展了我們對肽優點和局限性的理解，為PDC作為新型靶向治療的方法奠定了基礎，我們期待隨著技術的進步，更多PDC藥物可以盡早問世，造福更多患者。
參考資料：
[1] Bethany M. Cooper et al. (2020). Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chemical Society Reviews. DOI: https://doi.org/10.1039/D0CS00556H.
