癌癥是刊揭嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見疾病。近幾年，示為試驗(yàn)失敗盡管抗腫瘤新藥研發(fā)取得了豐碩成果，何抗但更多藥物卻僅僅止步于臨床實(shí)驗(yàn)，癌藥究其根源，人體缺乏合適的中總體內(nèi)和體外平臺(tái)進(jìn)行臨床前評(píng)估是主要障礙。

人源腫瘤異種移植（PDX）是告終一種將來源于患者的腫瘤組織、原代細(xì)胞植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成的刊揭移植腫瘤模型，常被應(yīng)用于臨床前抗癌藥物的示為試驗(yàn)失敗篩選，且相對于傳統(tǒng)的何抗細(xì)胞系移植（CDX）模型，PDX模型能較好地保持原發(fā)腫瘤的癌藥遺傳特性和異質(zhì)性。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，人體截止到2020年7月，中總?cè)蚴讉€(gè)免費(fèi)癌癥模型門戶網(wǎng)站“PDX finder”已保存了4031個(gè)PDX模型，告終小鼠腫瘤生物學(xué)數(shù)據(jù)庫（Mouse Tumor Biology Database，刊揭MTB）已保存了19242篇與PDX模型相關(guān)的論文。目前，有210個(gè)NIH資助的PDX項(xiàng)目正在推進(jìn)，預(yù)計(jì)到2022年，PDX市場總規(guī)模將高達(dá)1.676億美元，年度預(yù)算總額將超過1.16億美元。

然而，令人不解的是，為何許多抗癌藥物在PDX模型中能顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，卻在臨床試驗(yàn)中屢屢受挫？

近日，德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心（UTHealth）生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)院和麥戈文醫(yī)學(xué)院的研究人員聯(lián)合在《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇題為“Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts”的文章，研究發(fā)現(xiàn)小鼠PDX模型可能由于被病毒感染而影響臨床前的藥物評(píng)估，使許多能夠在小鼠模型中消滅腫瘤細(xì)胞的抗癌藥物無法在人體試驗(yàn)中起作用。

首先，研究人員基于RNA-Seq技術(shù)對7種PDX模型的腫瘤樣本進(jìn)行了測序（184個(gè)常規(guī)RNA序列樣品中的170個(gè)），并通過熒光定量PCR技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠PDX腫瘤細(xì)胞中含有豐富的鼠病毒序列，且近一半的鼠病毒是“鼠白血病病毒”。

為了進(jìn)一步證實(shí)小鼠腫瘤細(xì)胞內(nèi)部病毒序列的存在，研究人員基于單細(xì)胞測序技術(shù)對PDX腫瘤樣本中單個(gè)細(xì)胞的RNA分子進(jìn)行分離和測序，發(fā)現(xiàn)PDX腫瘤樣本中的鼠類病毒序列讀數(shù)明顯高于原發(fā)性腫瘤，且該鼠病毒來自小鼠PDX腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的組織和血液。

那么這些病毒對測試人類抗腫瘤藥物模型有何影響呢？研究人員對鼠病毒的基因表達(dá)量進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤樣本的鼠病毒載量與人體內(nèi)的免疫基因（例如CD80）表達(dá)密切相關(guān)，且在病毒載量高的腫瘤樣本中，其與癌癥、免疫和藥物代謝相關(guān)的基因表達(dá)水平也顯著變化。

傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，由于移植到小鼠體內(nèi)的人源腫瘤組織未經(jīng)任何加工，在組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點(diǎn)，因此具有較好的臨床療效預(yù)測性，但也許事實(shí)并非如此。該研究提出，某些抗癌藥物盡管在動(dòng)物試驗(yàn)中療效顯著，但由于該藥物可能殺死的僅僅是感染小鼠病毒的癌細(xì)胞，因此它在人體試驗(yàn)中可能是無效的。

抗癌新藥的研發(fā)之路曲折而漫長，未來，仍需繼續(xù)全面的評(píng)估PDX模型對藥物開發(fā)的影響，在質(zhì)量控制方面嚴(yán)格把關(guān)，定期對動(dòng)物模型進(jìn)行病毒感染測試，從而推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-5#Sec8

[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210401123902.htm