急性心肌梗死是附屬方面全球最主要的死亡原因之一，其中相當(dāng)一部分患者即使接受了規(guī)范的中山臟病再獲冠脈介入手術(shù)進行血管再通后，但仍然難以避免心肌缺血再灌注損傷，醫(yī)院研究后者是葛均導(dǎo)致心梗后心力衰竭的重要原因，嚴重影響患者的波孫預(yù)后。在個性化和精準化治療心血管疾病的愛軍時代，從遺傳的團隊突破角度出發(fā)，深入探究血管再通后殘留心肌損傷的缺血機制，以制定更好的性心治療策略，是機制目前臨床診療工作亟待解決的問題。

4月26日，附屬方面復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、中山臟病再獲孫愛軍教授團隊與福建省立醫(yī)院郭延松教授團隊合作，醫(yī)院研究在《歐洲心臟雜志》 (European Heart Journal）上發(fā)表了題為《乙醛脫氫酶2缺失介導(dǎo)中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成加重心肌缺血再灌注損傷而該過程可以被白三烯C4抑制劑所改善》（“Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotrience C4 inhibition”）的葛均研究成果。

乙醛脫氫酶2（ALDH2）作為一種重要的波孫酒精代謝酶，其編碼基因容易發(fā)生突變（占東亞人群30-50%），突變后會導(dǎo)致乙醛脫氫酶2活性顯著降低進而引起心肌損傷的發(fā)生。該研究揭示了因乙醛脫氫酶2基因缺失而加重心肌缺血再灌注損傷的機制，即通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/微粒體谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶2/白三烯C4信號通路介導(dǎo)中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成（NETosis）。研究團隊發(fā)現(xiàn)一種使用抗哮喘類藥物阻斷以上機制發(fā)生的新策略，對防治心肌缺血再灌注損傷的治療帶來較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

研究團隊在健康志愿者血液中提取中性粒細胞后，誘導(dǎo)其胞外誘捕網(wǎng)形成，發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者的中性粒細胞更容易發(fā)生胞外誘捕網(wǎng)形成；緊接著在動物實驗中構(gòu)建基因敲除小鼠和骨髓移植實驗做表型的驗證，結(jié)果提示在心肌損傷加重過程中乙醛脫氫酶2基因缺失主要通過中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成發(fā)揮作用。機制上，團隊采用蛋白組學(xué)結(jié)合細胞實驗的手段，發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶2缺失主要是通過促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)微粒體谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶2/白三烯C4的產(chǎn)生，進而加劇中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成的細胞機制，而應(yīng)用白三烯C4受體抑制劑能夠有效地改善小鼠心肌缺血再灌注損傷表型。隨后，團隊在臨床隊列中驗證了中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成標志物髓過氧化物酶-DNA復(fù)合物和白三烯C4與急性心?；颊呓邮芄诿}介入治療后發(fā)生病理性左室重構(gòu)之間的相關(guān)性。

德國海德堡大學(xué)曼海姆醫(yī)學(xué)院心血管病研究所所長Konstantinos Stellos教授對該研究進行了充分肯定：“這項研究探究了心肌缺血再灌注損傷的細胞機制并為靶向中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成的治療策略提供了新的見解，進一步強調(diào)了在個性化和精準化治療心血管疾病時考慮患者遺傳背景的重要性?！?/p>

該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、心臟病全國重點實驗室葛均波院士、孫愛軍教授和福建省立醫(yī)院郭延松教授共同指導(dǎo)完成。楊坤博士后、高日峰博士、陳漢川博士研究生、胡靜靜博士為論文共同第一作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金重點項目、上海市科委項目基金、上海市教委創(chuàng)新計劃項目資助。復(fù)旦大學(xué)特聘教授胡凱教授在稿件修改過程中做出了重要貢獻，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科主任曾蒙蘇教授，助理研究員呂敏之老師分別在臨床心臟影像學(xué)檢查和統(tǒng)計方法方面給予了重要支持。

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