文章來源：醫藥魔方Pro
作者：黎元
在過去的鼠腫升10多年中，以PD-1/L1抗體為代表的瘤完免疫檢查點抑制劑為癌癥治療帶來了巨大的改變，但是全消這類療法的有效性仍然有限，大多數接受免疫檢查點抑制劑治療的退提患者沒有獲得完全緩解，只有少數患者的鼠腫升腫瘤在治療后可以持久消退。
多項研究表明，瘤完L-精氨酸在腫瘤中的全消可用性是有效的T細胞抗腫瘤反應的關鍵決定因素，但是退提腫瘤內的L-精氨酸濃度通常較低。因此，鼠腫升如果能增加腫瘤內L-精氨酸的瘤完濃度，則可能會對免疫檢查點抑制劑的全消抗腫瘤反應有所助益。
10月6日，退提在Nature發表的鼠腫升一篇論文中，來自意大利大學的瘤完研究人員使用合成生物學方法開發了一種工程菌，這種菌株在腫瘤的全消定植增加了瘤內L-精氨酸濃度，并增加了腫瘤浸潤性T細胞的數量，而且工程菌的定植與PD-L1抗體在清除腫瘤方面有著顯著的協同作用。
研究人員利用一種非致病性大腸桿菌菌株E.coli Nissle 1917（ECN）進行實驗，通過設計ECN來將腫瘤中積累的氨有效地合成為精氨酸。
工程菌的改造主要有兩步。首先，研究人員刪除了細菌的精氨酸抑制基因（ArgR），ArgR的基因產物對精氨酸生物合成途徑中所有的基因的表達都有負調控作用。其次，精氨酸生物合成途徑中的第一種酶ArgA會被高水平的內部L-精氨酸抑制，因此研究人員將ArgAfbr整合到了細菌基因組中，ArgAfbr編碼的抗反饋顯性突變體不受高水平L-精氨酸的抑制。研究人員將這種改造后的L-精氨酸生產菌株稱為L-Arg細菌。
L-Arg細菌示意圖（來源：Nature）
當在含有氯化銨作為唯一氮源的培養基中進行體外培養時，與非工程ECN相比，L-Arg細菌產生了更高水平的L-精氨酸。
來源：Nature
而且對組織切片的分析表明，與ECN定植或未處理的腫瘤相比，被L-Arg細菌定植72 h的腫瘤含有更多的腫瘤浸潤T細胞。此外，L-Arg細菌還降低了腫瘤中FOXP3+調節性T細胞的百分比。
來源：Nature
L-Arg細菌定植還可與PD-L1抗體治療協同作用。在接受L-Arg細菌（瘤內注射）和PD-L1抗體聯合療法治療的小鼠中，74%的小鼠腫瘤被完全清除，相比之下，在僅接受PD-L1抗體或PD-L1抗體與非工程ECN聯合治療的小鼠中，僅有44%和39%的小鼠腫瘤完全消退。
來源：Nature
在腫瘤完全消退的90天后，研究人員在這些小鼠的皮下再次移植了腫瘤細胞，小鼠未再次形成腫瘤，這表明先前的治療形成了長期的抗腫瘤免疫記憶。而且與接受ECN和PD-L1抗體治療的小鼠所產生的T細胞相比，接受L-Arg細菌和PD-L1抗體治療后的小鼠所產生的記憶T細胞表現出更好的抗腫瘤活性，這表明L-Arg細菌增強了腫瘤特異性T細胞記憶的形成。
來源：Nature
總的來說，這項研究證明了L-Arg細菌療法和PD-L1抗體之間可以產生協同抗腫瘤作用，而且還可以產生長期的抗腫瘤免疫。作者認為，未來研究的重點需要放在確定哪些腫瘤類型可能對L-Arg細菌治療有反應和提高靜脈注射細菌的安全性和有效性方面。
參考資料：
Canale, F.P., Basso, C., Antonini, G. et al. Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy. Nature (2021)
來源：新浪醫藥。
