9月29日，現新藥美國參議院在沒有異議的代化情況下，通過FDA現代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0，法案S.5002），研發驗向制定一項政策邁出重要一步。中減法案鏈接：打開FDA現代化法案2.0. 

該法案對動物試驗的少動規范，引發了全球熱議，物實直接引發動物實驗在新藥研發中的趨勢地位和要求的變化。各種聲音均有，現新藥有些認為，代化歐盟早年也推出過類似法案，法案但是研發驗現實中并沒有本質性變化；也有認為，FDA這一法案可能是中減催化劑，推動新藥研發領域的少動變革。

一、物實FDA現代化法案2.0的始末

FDA現代化法案2.0由美國肯塔基州共和黨參議員蘭德·保羅（Rand Paul）、新澤西州民主黨人科里·布克（Cory Booker）為代表的10余位共同發起人提出。

去年10月，參議員保羅和布克提出了他們最初的法案S.2952。S.2952以眾議院版本的FDA現代化法案H.R.2565為藍本，并得到了廣泛的兩黨支持。美國眾議院在委員會以55:0通過該措施后，于6月初以392:28的壓倒性投票通過FDA關于用戶費重新授權的立法方案。該一攬子計劃包括FDA現代化法案。

該法案允許藥品研發和生產中使用可替代動物試驗的方法研究藥品有效性和安全性，最主要變化是在FD&C相關subsection中的動物（animal）試驗改成非臨床測試和試驗 （nonclinical tests and studies）。但是，在非臨床測試和試驗的定義中，仍然明確包括動物實驗的（cell based assays, organ chips and micro-physiological systems, computer models, other non-animal or human biology-based methods, and animal tests）。這項法案只是建議減少動物實驗，并不是禁止動物實驗。

事實上，1938 年，國會通過了美國聯邦食品、藥品和化妝品法案，強制進行動物毒性試驗。從那時起，80 多年后，科學和數據表明，在某些產品中，動物試驗并不能準確預測人類的毒性反應，而對任何單一藥品的動物試驗通常需要殺死數百名無辜的動物試驗對象和事實證明沒有任何好處。

該法案不僅將防止數百萬兔子、倉鼠、豚鼠、雪貂、狗、大鼠、小鼠和非人類靈長類動物的痛苦和死亡，而且還將通過允許干細胞、微流控、lab-on-a-chip、類器官、和/或人體組織等與人類相關的方法使藥物更安全。

使用與人類更接近的研發的技術（如類器官等），不僅可以為消費者降低藥品的總體成本，還可以加快藥品審批流程。

二、新藥研發成本高啟，動物實驗真的有必要嗎？

正如 Phrma 報道的那樣，新藥通常需要 10 到 15 年的時間，平均投資 10 億美元，最高可達 60 億美元。 動物試驗不能有效預測人類對藥物的反應，實際上減緩了藥物創新的進程，減緩了對患者群體的姑息治療和治療，并以犧牲自己的生命為代價推高了藥物價格。

“我們已經處于現代藥物開發下一階段的邊緣，而 FDA 的現代化將成為這種向現代科學過渡的催化劑，”人道經濟中心研究和監管政策主任 Tamara Drake 指出。

FDA 現代化法案 2.0 取消了大蕭條時期藥物開發商對生物制品（疫苗、血液和血液成分、過敏原、體細胞、基因治療、組織和重組治療蛋白）和生物仿制藥（一種生物制品在用于人體臨床試驗之前，與現有 FDA 批準的參考產品高度相似且沒有臨床意義的差異）。

FDA現代化法案2.0還包括一項附加的改革提議，即是修改公共衛生服務法案，取消生物類似藥的動物試驗要求。生物類似藥更關注的是CMC，結構與原研的一致，毒理采用動物試驗進行對比，作用其實不是太大。

法案會導致《公共衛生服務法》（PHSA）的修改，不過僅限于生物仿制藥產品，其效果是取消了對動物試驗的要求。 PHSA 第 351(k)(2)(A)(i)(I)(bb) 條目前規定，生物仿制藥產品的申請應包括根據來自“動物研究（包括毒性評估）”，除非 FDA 認為此類信息是不必要的。對該部分的修訂通常將繼續要求對毒性進行評估，但該評估可能依賴于或由 aa 項中描述的測試組成：“證明生物制品與參考產品高度相似的分析研究臨床無活性成分的差異”或 cc 小段：“一項或多項臨床研究（包括免疫原性和藥代動力學或藥效學評估），足以證明在一種或多種適當使用條件下的安全性、純度和效力參考產品已獲得許可并打算使用，并且正在尋求生物產品的許可。”正如現在所做的那樣，FDA 當然會確定此類研究是否適合特定案例。動物研究也是如此，我們注意到該法案并未禁止。

整體來看，產業界確實存在一些可以避免的動物試驗，按照百濟神州副總裁、轉化研究及轉化醫學負責人沈志榮的說法，有些毒理試驗不一定scientifically relevant。因此，法案的更多代表了一種態度，減少不必要使用動物的努力，“促使大家思考和減少對一些確實不scientically relevant和不必要的動物藥效和毒理試驗”。

三、制藥行業拋棄動物實驗還是減少動物實驗？

法案支持者對動物實驗的另一個非議，來自因為這項環節導致開發費水漲船高，卻并未提供有效的支撐數據。同時，大量的動物實驗的成果并不能轉化為新藥開發。在動物中證明有效的藥物，與人體之間的差異仍然極大。

尤其是以單克隆抗體、細胞治療、基因治療時代時，藥物的安全性已高度依賴物種的本身。并不象化學藥物時代，化合物本身的毒性，在不同物種間雖然有差異，但是至少毒性是類似的。但是以單克隆抗體、細胞治療、基因治療時代，有本質性差別。雖然，人們努力將動物的免疫系統替換為人體的系統，但是畢竟仍然有很大的差異。

另外，受到地緣政治、疫情、資本涌入等因素波及，實驗動物的價格在近年的攀升有目共睹。最為典型的，是食蟹猴。由于它本身是二級保護動物，每年供給都由監管層制定指標，進一步推高了價格飆升。2017年到2022年9月，食蟹猴價格從不到1.5萬元漲到了18萬余元。

雖然，2021年9月，一篇發表在Expert Opinion on Drug Discovery上的綜述，從動物的品系、動物模型、要求、研發新藥途徑等方向，論述動物模型對于現代藥物研究的必要性。簡言之，臨床前動物試驗研究可為臨床研究提供技術和科學基礎，是發現和開發藥物的基礎，有助于改善人類健康。但是，業界也越來越認知到動物實驗本身的弊端。

尤其是隨著新藥研發方向的變化，物種特異性的開發和驗證，變得至關重要。象基因編輯，能在動物體內很好地進行基因編輯，并不代表能在人體細胞中重現。

為法案站臺的保羅強調，“FDA現代化法案2.0將通過減少當前科學不支持的繁文縟節來加速創新，并將更安全，更有效的藥物更快地推向市場”，但新路徑具體要怎么落地，并未明確。另外，更沒有說不做動物試驗，只是可能把一些非科學的審評流程優化。

當然，國內專家對此仍然有疑慮，認為動物實驗并不可少。尤其是上世紀一些藥物安全事件令人擔憂。

“你如果要證明藥物安全有效，難道不應該是做更多的試驗，從不同角度進行驗證？”王全軍介紹，通常創新藥物研發需要開展一般毒理學試驗、生殖毒理學試驗、遺傳毒理學試驗、特殊毒理學試驗等等，如果省略了生殖方面的動物試驗，有可能重演“反應停事件”。

20世紀60年代，歐美至少15個國家的醫生都在使用“反應停”（沙利度胺）這種藥治療婦女妊娠反應。可隨即而來的是，多達1.2萬名的嬰兒出現短肢畸形。事后證實，這種癥狀被正是“反應停”所致，而在該藥的開發過程中，研究人員并未注意關注這方面的動物試驗。

擔憂是正常的，任何新事物的出現，都會引發各類擔憂。而且這個法案并沒有禁止動物實驗，更多是建議行為。

相信，這項法案推出，雖然不會完全取消動物實驗，但是朝著減少動物實驗的方向前進，這也是新藥研發人的努力方向。

同時，梅斯醫學認為，未來還可能針對不同的藥物類型，對動物實驗的提出差異化要求。小分子化合物，大分子抗體，以及基因治療和細胞治療，很難用統一的藥物研發模式來框定。

四、類器官等新技術逐步可以替代動物實驗

目前看，最有可能部分替代動物試驗的技術就是類器官，以及衍生的微流控等技術，能較好地在體外模擬體內三維器官環境。而且通過類器官和iPS分化技術，可以直接測試上百種不同的人類細胞和組織對藥物治療的反應，更為直觀地看到藥物對人體細胞和組織作用，而不是動物細胞。

類器官作為體外器官模型，它們可以高度模擬人體內器官結構和功能特征，所以，類器官技術能為疾病建模和藥物篩選提供強大的平臺。唐東起相信，經過大量的實時對比驗證，將來，類器官可以成為可靠的臨床前模型，至少部分替代動物對新藥和生物類似物進行藥效和安評的等的一系列試驗。

同時，多種原發性腫瘤如結腸癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等都建立了對應的類器官，這些“腫瘤類器官”已經成為重要的臨床前篩選模型，能夠預測個體患者對療法的反應，已經在臨床研究和實踐中進行了很多探索和應用。

可喜的是，類器官技術本身也進展迅速，包括類器官的3D生物打印、類器官芯片的建立、類器官單細胞多組學分析及全基因組關聯研究等。3D生物打印技術利用多種細胞類型分層打印重建人體器官樣結構；類器官與微流控技術的結合，建立動態和可控微環境，為人們在多器官水平上探索新藥的藥效和安評提供了新的可能性。

雖然，很多人擔憂類器官不具備象動物一樣的“系統”，包括神經，內分泌，免疫系統的綜合作用，缺少血管形成、神經支配等重要的生理過程。但是，類器官在特定的藥物類型中，發揮的作用可能不一樣。

梅斯醫學認為，新藥研發模式不斷變化，是必然的過程。FDA現代化法案2.0是開啟這一變化的催化劑，相信，隨著時間推移，新藥研發中動物實驗的依賴性會逐步降低。

參考資料：

https://www.cov.com/en/news-and-insights/insights/2022/10/passage-of-senate-bill-s-5002-fda-modernization-act-2-0-relating-to-animal-testing

https://www.paul.senate.gov/news/senate-passes-paul-booker-bipartisan-fda-modernization-act-20-end-animal-testing-mandates

https://www.paul.senate.gov/sites/default/files/page-attachments/FDAModAct20.pdf

https://apvnm.org/breaking-news-the-fda-modernization-act-2-0-passes-the-u-s-senate-unanimously/