胰腺導管腺癌(PDAC)惡性的過代分子機制尚不清楚。在這里，謝重腺癌作者描述了一個在PDAC進程中起作用的塑促長的基因間非編碼RNA LINC00842。LINC00842在PDAC中的進胰進展表達上調及高濃度葡萄糖通過轉錄因子YY1誘導。LINC00842結合并阻止乙酰化的惡性pGC-1α被脫乙酰化酶SIRT1去乙酰化，形成pGC-1α，過代pGC-1是謝重腺癌調節細胞代謝的重要轉錄輔助因子。LINC00842過表達導致線粒體氧化分解代謝過程向脂肪酸合成的塑促代謝轉換，增強PDAC細胞的進胰進展惡性表型。LINC00842的惡性高水平與PDAC中乙酰化前列腺素C-1α水平的升高和患者較差的存活率相關。降低LINC00842水平和抑制脂肪酸合成酶活性可顯著抑制小鼠胰腺異種移植或患者來源的過代異種移植模型中PDAC的生長和侵襲性。這些結果表明LINC00842具有促進PDAC惡性的謝重腺癌作用，因此有可能成為一個藥物靶點。塑促

胰腺導管癌是進胰進展最致命的惡性腫瘤之一，5年生存率<9%。惡性轉移通常在PDAC診斷時就已經發生，是導致該病高死亡率的原因。大量實驗證據表明，腫瘤轉移是一個涉及多基因、多途徑和腫瘤微環境的多階段過程，但對PDAC轉移的具體和詳細機制尚不清楚。發現胰腺癌細胞侵襲和轉移的分子機制對于開發有效的治療方法從而提高患者的存活率是至關重要的。

最近的研究表明，許多癌基因和突變的抑癌基因，如c-myc和p53，參與調節腫瘤細胞的代謝。此外，由于基因突變或表達異常，一些代謝酶如琥珀酸脫氫酶、富馬酸水合酶、丙酮酸激酶和異檸檬酸脫氫酶也與癌癥的發生和發展有關。因此，癌細胞傾向于重新編程它們的新陳代謝和能量產生途徑，為自己提供快速增殖和侵襲所需的生物能量和生物合成中間體。這些發現通過靶向特定的代謝酶或代謝途徑，為癌癥治療開辟了一條道路。

長基因間非編碼RNA(LincRNAs)是一類生物過程調節因子，已被證明在代謝調節中發揮作用。例如，lincRNAs可以招募轉錄因子來調節新陳代謝過程中涉及的基因的表達；可以調節新陳代謝相關蛋白的翻譯后修飾，或者可以作為支架或誘餌來促進新陳代謝酶之間的相互作用。已有文獻證明，許多lincRNA在包括PDAC在內的人類癌癥中異常表達(參見癌癥基因組圖譜數據庫)。然而，關于lincRNAs異常表達對PDAC代謝重塑的影響，尤其是它們在PDAC侵襲和轉移中是否起作用的研究很少。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1-α(pPARGC1A或pgc-1α)是參與代謝重塑的主要轉錄輔助調節因子。前列環素α的異常表達和翻譯后修飾對其轉錄調節活性有很大影響。以前的工作報道，pgc-1α的翻譯后乙酰化修飾是由乙酰基轉移酶gcn5和去乙酰化酶sirt1催化的。乙酰化的pgc-1α是pgc-1α的失活形式，去乙酰化會使該蛋白招募其他轉錄因子或共調節因子，進而啟動其靶基因的轉錄。盡管pGC-1α/myc表達異常在維持胰腺癌干細胞的干性中起作用，但pGC-1α乙酰化修飾在胰腺癌中的調節和作用尚不清楚。

在本研究中，作者確定了PDAC中的一種新陳代謝重塑的ncRNA LINC00842，它可以由高糖誘導，這是PDAC發生的一個病因危險因素。LINC00842促進PDAC細胞的增殖和侵襲，很可能是通過將細胞線粒體氧化分解代謝過程轉換為脂肪酸合成。在異種移植和PDX模型中，降低LINC00842或抑制其下游脂肪酸合成活性在體內外都取得了顯著的治療效果。這些結果闡明了ncRNA在癌癥發生和發展中的重要作用，并可能為開發更多靶向PDAC療法提供基礎。

參考文獻

Xudong Huang et al. LINC00842 inactivates transcription co-regulator PGC-1α to promote pancreatic cancer malignancy through metabolic remodelling. Nat Commun. 2021 Jun 22;12(1):3830.

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