文|星星狐
早在2010年nature就報道了first in class的淺談小分子BRD4抑制劑，從此揭開了BRD4作為熱門靶點的臨床研究熱潮。但是研的D抑有人有人隨著各大公司開發(fā)的不同結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑在臨床上腫瘤適應(yīng)癥的接連失敗，BRD4是制劑否是一個可以成藥的靶點也一直引發(fā)很多討論，本文試圖對臨床在研的高歌BRD4抑制劑進行分析來談?wù)勗摪悬c。
01 BRDS研究背景
Bromodomain(BRDS)是猛進能夠特異性識別蛋白中乙酰化賴氨酸殘基的保守蛋白結(jié)構(gòu)域，根據(jù)結(jié)構(gòu)和序列的舉步相似性，61個人類溴結(jié)構(gòu)域被分為8個家族，維艱其中的淺談BET家族蛋白最具代表性并包括BRD2, BRD3, BRD4, 和BRDT，BET家族溴結(jié)構(gòu)域的臨床蛋白質(zhì)BRD4蛋白含有能夠結(jié)合組蛋白和其他蛋白的乙酰化賴氨酸殘基，在調(diào)控基因和控制細胞生長方面起著重要作用，研的D抑有人有人BRD4蛋白與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄方面的制劑大蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)，包括介體、高歌PAFc和超級伸長復(fù)合物等。猛進BRD4的舉步激酶活性可直接磷酸化并激活RNA聚合酶II,從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄表達。
人類許多疾病都與BRD4蛋白有著密切的聯(lián)系，如腫瘤、自體免疫性或炎癥性疾病、病毒感染等。BRD4抑制劑靶向BRD4，對其進行抑制，在抗癌和抗炎以及多個領(lǐng)域有著極大的價值，一直在吸引各大制藥公司和科研機構(gòu)的關(guān)注。
BRD4蛋白含有兩個亞型BD1和BD2，鑒于它們的高序列相似性，在BET家族中獲得選擇性抑制是具有挑戰(zhàn)性的，因此，泛BET抑制劑(如(+)-JQ1和iBET-151等)通過同時抑制多個溴域而被廣泛應(yīng)用于BET蛋白的功能研究。但是盡管泛BET抑制劑有效，由于其使用掩蓋了單個溴結(jié)構(gòu)域的功能，在某些情況下，會導(dǎo)致脫靶并產(chǎn)生嚴(yán)重的安全性問題。
02 BRDS靶點前景
接下來針對臨床在研的BRD4抑制劑，談一談該靶點的前景，僅代表個人看法。筆者從相關(guān)數(shù)據(jù)庫中進行檢索BRD4相關(guān)靶點的臨床在研抑制劑，搜索結(jié)果列舉如下表，剔除了一部分臨床失敗的條目。
圖1 部分臨床在研的BRD4抑制劑
SYHA 1801是由石藥集團開發(fā)的BRD4抑制劑，適應(yīng)癥為實體瘤，從公開信息來開，沒有找到公開結(jié)構(gòu)，筆者經(jīng)過查詢發(fā)現(xiàn)藥明DDSU和石藥在2017年9月聯(lián)合申請了一篇化合物專利（WO2019056950A1），根據(jù)該專利及后續(xù)的專利布局，SYHA 1801應(yīng)該是根據(jù)TEN-010進行改造的，鑒于羅氏開發(fā)的TEN-010在多個適應(yīng)癥（急性髓系白血病;乳腺癌;彌漫大B細胞淋巴瘤;多發(fā)性骨髓瘤;卵巢癌;固體腫瘤）幾乎全軍覆沒，筆者對石藥這款SYHA 1801持消極的態(tài)度。
Apabetalone (RVX-208)是由Resverlogix 公司開發(fā)的喹唑啉酮類的BRD4抑制劑，其對BD2的選擇性較BD1達到了170倍，目前處于臨床三期的適應(yīng)癥有：急性冠脈綜合征;動脈粥樣硬化;低高密度脂蛋白膽固醇；其尚未對腫瘤方向的適應(yīng)癥進行開發(fā)，目前看，這一類BD2選擇性的BRD4抑制劑前景不錯。
INCB 057643是由Incyte公司開發(fā)的，雖然在癌癥方向的適應(yīng)癥已經(jīng)終止，Incyte公司仍未放棄，2021年針對骨髓纖維化開展了二期臨床實驗。
PLX-2853是由Plexxikon和第一三共聯(lián)合開發(fā)的，目前處于臨床的適應(yīng)癥有婦科癌癥、血液學(xué)的惡性腫瘤；結(jié)構(gòu)尚未公開，Plexxikon還有一個分子進入臨床，即PLX-51107，但是其在多個適應(yīng)癥相繼失敗，目前在臨床前開發(fā)治療移植物抗宿主病；筆者查詢Plexxikon公司申請的BRD4抑制劑專利，其骨架的相似性較高，PLX-2853應(yīng)該和PLX-51107的骨架差別不大，目前看其后續(xù)前景亦不容樂觀。
CC 90010是由新基公司開發(fā)的異喹啉酮類的小分子抑制劑，新基公司后被BMS收購，目前在BMS的臨床管線可以查到。新基從FORMA收購得到FT1101（結(jié)構(gòu)未披露），連同BMS自己的BMS986158，這樣BMS同時在開發(fā)三款BRD4小分子抑制劑，足以可見公司對該靶點的重視程度。
艾伯維的ABBV-075和Constellation公司的CPI-0610在癌癥方向的臨床都失敗了，目前在開發(fā)骨髓纖維化的適應(yīng)癥；ABBV-075和INCB 057643都有吡咯并吡啶酮的母核，該類骨架看來在癌癥方向上走不遠。
阿斯利康的AZD 5153在淋巴瘤和實體瘤方向的臨床也以失敗告終，目前正在二期臨床聯(lián)合用藥治療骨髓纖維化。
Boehringer Ingelheim的BI-894999是吡啶并咪唑再接一個噠嗪酮片段，目前在臨床一期的適應(yīng)癥是彌漫大B細胞淋巴瘤;實體腫瘤。
BMS-986158是由BMS開發(fā)的第二代BET抑制劑，隨后BMS又開發(fā)了BMS986225作為backup，相比于986158，主要通過引入F改善了透膜性、利用氘代提高了代謝穩(wěn)定性、引入了吡啶片段增加了溶解度，同時沒有對PK產(chǎn)生不利的影響。
吉利德開發(fā)的GS 5829是一類苯并咪唑類的小分子，目前在Clinicaltrials上查詢到的3個腫瘤適應(yīng)癥均已經(jīng)終止。
圖3 針對耐藥BET的PROTACs
目前，一些泛bet抑制劑正在臨床試驗中，用于治療不同的癌癥。然而，大多數(shù)泛bet抑制劑的臨床進展仍處于早期階段，主要集中在癌癥治療方面。
03 存在問題以及突破方向
迄今公布的臨床試驗結(jié)果提出了幾個需要考慮的關(guān)鍵問題。
首先，一些抑制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出毒性，包括劑量限制毒性(DLT)。
最常見的不良反應(yīng)是血小板減少、腹瀉、疲勞、嘔吐、貧血和高膽紅素血癥。一個常見的DLT是血小板減少，但血小板功能未受損，血小板計數(shù)下降是可逆的，停藥后1周內(nèi)可恢復(fù)。
此外，并發(fā)癥和免疫缺陷是使用泛bet抑制劑的潛在不良反應(yīng)。BAY1238097 的I期試驗由于嚴(yán)重的毒性作用而提前終止，INCB057643也是出于安全考慮而停產(chǎn)。
第二，一些抑制劑的抗腫瘤活性比臨床前試驗中觀察到的低得多。
在對44例復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者進行的CPI-0610劑量研究中，只有2例完全緩解，1例部分緩解。此外，OTX-015和IBET151，由于其對實體腫瘤的療效有限而被迫終止。泛bet抑制劑在腫瘤模型中顯示了顯著的生存優(yōu)勢，而這在耐藥細胞移植中往往被取消。
缺乏臨床療效的主要原因可能是未能確定最可能受益于泛bet抑制劑治療的正確患者組，導(dǎo)致DLT發(fā)生前給藥無效。此外，適度的結(jié)果可能部分歸因于耐藥性的發(fā)展，降低了對泛bet抑制劑的臨床反應(yīng)。
因此，接下來的臨床突破主要圍繞在三個方面——
第一，尋找高選擇性的、針對BD1或BD2或BRD4的抑制劑，降低脫靶，減少副作用的發(fā)生；
第二，從相關(guān)通路如AMPK，尋找雙靶點抑制劑解決耐藥問題；
第三，針對于BRD4的PROTAC以解決耐藥的問題，目前尚未有針對BRD4的降解劑進入臨床。
參考文獻：
1.Pan Tang et al. Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development. J. Med. Chem. 2021, 64, 2419?2435.
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3.Andrew P. Degnan et al. Development of BET inhibitors as potential treatments for cancer: A search for structural diversity.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 44 (2021) 128108.
4.樊磊 王飛 吳孝全等；CN10776508B.
來源：新浪醫(yī)藥。
