科里毒素

威廉科里（W.Coley）是科里公認的免疫療法之父，他在100多年前發明的毒素的故科里毒素（Coley’s Toxin）在當時的科技水平下取得了就是在今天看來也令人嘆為觀止的療效。科里醫生用這個滅活細菌混合物治療癌癥有據可查的科里病例有896 例，其中無法手術的毒素的故523例有238例應答（46%）；可以手術的有373例、190位患者有應答（51%）。科里

遺憾的毒素的故是這個療法未能及時通過GMP生產標準和現代臨床試驗鑒定而被FDA在1963年列為未經證實療法。雖然過去十幾年有不少人試圖現代化這個古老療法、科里包括輝瑞賽諾菲這樣大藥廠，毒素的故但目前為止尚未產品上市。科里今天我們聊一下這個療法的毒素的故開發和從中可以獲得的啟示。

藥源解析

科里是科里個骨科醫生，在紐約的毒素的故紀念醫院工作。科里前有位叫做Busch的科里德國醫生也用過類似毒素，但科里是毒素的故第一位大規模使用這個療法、并詳細記載治療結果的科里醫生。他治療的第一個患者是個年輕的肉瘤患者，盡管他做了大面積切除手術但患者還是很快死去。這個事對科里影響很大，他得出結論手術不能治療腫瘤、必須要有新方法。他翻了他們醫院的大量病例，發現一個小孩肉瘤四次復發、但最后一次因為皮膚感染就沒再復發。他找到了這個小孩發現腫瘤已經徹底消失，于是科里決定人為制造感染來治療腫瘤。

第一個使用這個療法的患者1891年5月開始用藥，連續用藥幾個月后復發。于是科里加大劑量、病人差點死去，但熬過去后達到完全應答、八年后才復發死去。這個病例讓科里意識到這個療法的局限，多次注射才成功誘導一次腫瘤消失。而且治療窗口很小，患者差點死去。可以想象在沒有抗生素的1891年這個療法基本看老天的心情。

科里自己顯然不能發現抗生素，于是他開始使用熱滅活鏈球菌、但效果很差。后來他又加入滅活黏質沙雷菌，這個混合物療效穩定很多、這也就是后來的科里毒素。即使這個滅活混合物也相當粗暴，患者要劑量爬坡直到體溫升到39度左右、而且有時要治療很長時間。但和死亡比這個療法還是提供一個長期生存機會，在沒有現代療法的時代是個重要選擇。

其它醫生也試圖使用這個療法，但因為沒有現代GMP的生產程序每家的活性都有不同、所以療效并不一致。后來機理更清楚、生產更可控的化療、放療先后進入腫瘤治療，這個毒素療法開始受到排擠。1963年FDA更改藥品審批要求新藥需要有臨床試驗證明療效。盡管當時免去一些歷史悠久老藥如阿司匹林的臨床、但這個療法不在赦免名單，更加速了其邊緣化。

近些年有些廠家試圖用現代制藥技術重新開發這個毒素，但因為必須誘發體溫升高難以通過倫理。90年代科里毒素也做過一些對照臨床試驗、效果不算突出，這里有標準療法改進和試驗設計缺陷的問題。GMP標準的細菌毒素成本很高，令學術單位望而卻步。加上更現代免疫療法窗口好很多，現在已經沒有什么人認真開發這個產品了。免疫療法興起后也有用細菌作為腫瘤疫苗的技術，如Aduro的李斯特平臺。當然更成功的是溶瘤病毒，已經有T-Vec上市。

這個被認為是免疫療法鼻祖的奇葩療法也給我們一些有益啟示，最重要的就是臨床觀察的重要性。即使現在科技這么發達從實驗室到臨床的轉化也是成功率極低，而人體數據即使我們對機理一無所知也可能指導好產品的發現。

早在18世紀就有感染引起腫瘤消失的報道，其中有兩例比較突出。一例是一位乳腺癌患者因為腿被感染結果腫瘤消失，等腿部感染好了后腫瘤復發。后來她故意把傷疤打開誘導潰瘍、腫瘤再度消失，這可能是有記載的最早人為免疫療法。另一例是一位更勇猛的醫生用膿水浸泡的紗布蓋在已經潰爛的乳腺癌腫瘤上面，居然19天后腫瘤消失。科里自己也觀察到腫瘤手術后感染患者的預后更好。

這個故事也說明技術和知識限制對發現新藥并不是決定性的。十九世紀的知識儲備、尤其是免疫學、微生物學還在萌芽期，但這并沒有妨礙一個有效療法的誕生。從某種程度看科里充分利用了當時技術落后的積極一面，如缺少抗生素很多人感染、所以可以觀測到感染對腫瘤的影響。沒有現代藥物研發流程和監管的限制，科里可以直接獲得人體數據。

雖然后來有人在現在小鼠模型看到科里毒素的免疫激活和腫瘤控制活性，當時并無這樣模型。現在還有人認為機理更清楚的化療、放療把科里毒素趕出歷史舞臺是因為科學家本能重視更科學的療法，而不是因為科里毒素武功不行。現在我們依然有大量知識空白，所以這種偏見可能還在潛移默化地影響我們對不同開發策略優先度的排序。