2023年11月8日, 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)在《循環(huán)》（Circulation）雜志上發(fā)表題為《多囊卵巢綜合征增加心血管炎癥和缺血性心臟損傷》（Polycystic Ovary Syndrome Fuels Cardiovascular Inflammation and Aggravates Ischemic Cardiac Injury）的黃荷合征研究論文。鑒于近年來年輕女性患者的鳳院急性心肌梗死發(fā)病率逐年上升的臨床問題，本研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出“多囊卵巢綜合征（PCOS）可能存在的士團(tuán)示多損傷慢性炎癥狀態(tài)而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)”的假說。本研究通過多種動(dòng)物模型（包括共生模型）研究發(fā)現(xiàn)，隊(duì)首的心PCOS實(shí)驗(yàn)鼠存在炎性細(xì)胞的次揭巢綜骨髓-脾臟-心臟遷移，結(jié)合臨床PCOS患者的囊卵隊(duì)列研究結(jié)果，創(chuàng)新性地提出了PCOS患者心血管病（CVD）高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生機(jī)制中以慢性炎癥為特征的血管新機(jī)非代謝依賴機(jī)制。
多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是炎性育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，黃荷合征主要以高雄激素、鳳院排卵異常和卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎繄F(tuán)示多損傷常伴發(fā)肥胖、隊(duì)首的心胰島素抵抗、次揭巢綜糖代謝和脂質(zhì)代謝異常等。囊卵以往研究更多地關(guān)注PCOS的血管新機(jī)生殖障礙及其機(jī)制。
近年來，女性心血管健康管理成為領(lǐng)域內(nèi)重要議題，尤其是PCOS與CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注。隨著近二十年來年輕女性患者的急性心肌梗死發(fā)病率逐年上升，國內(nèi)外同行提出根據(jù)性別特異性的危險(xiǎn)因素制定心血管病診療指南的必要性。以往研究認(rèn)為，PCOS患者合并的肥胖、糖脂代謝異常等因素可能是導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因，但流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)排除這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，PCOS仍然是CVD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，這一現(xiàn)象提示，PCOS患者心血管疾病易感性可能存在非代謝依賴的原因和機(jī)制。
研究人員首先建立了孕期抗繆勒管激素(PAMH)處理的無代謝異常PCOS小鼠，通過心肌轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，PCOS小鼠心肌中上調(diào)最顯著的基因集是炎癥反應(yīng)通路。結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，上調(diào)的top基因主要為心臟巨噬細(xì)胞標(biāo)記基因，進(jìn)一步流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)PCOS小鼠心臟中巨噬細(xì)胞顯著增加。
心臟巨噬細(xì)胞增多可能來源于心臟駐留巨噬細(xì)胞增殖或循環(huán)單核細(xì)胞分化。為了探究PCOS小鼠心臟巨噬細(xì)胞增多來源問題，研究人員分別建立了CD45.1和CD45.2小鼠及ZsGreen+和ZsGreen-小鼠共生模型，予以特異性標(biāo)記外周血單核細(xì)胞，示蹤單核細(xì)胞來源的心肌巨噬細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)PCOS小鼠心臟表現(xiàn)出更高數(shù)量的單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞，提示PCOS小鼠心臟巨噬細(xì)胞增多來源于外周循環(huán)。
進(jìn)一步，研究人員探討了PCOS小鼠循環(huán)單核細(xì)胞增加的來源。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PCOS小鼠骨髓及脾臟存在著交感活性亢進(jìn)，其中骨髓交感興奮會(huì)促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞向血中釋放，脾臟交感興奮通過激活NF-kB促進(jìn)血管細(xì)胞粘附分子1（Vcam1）增加，Vcam1的增加促進(jìn)骨髓來源造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞在脾臟的粘附和駐留，從而促進(jìn)脾臟單核細(xì)胞生成及釋放入血增加，介導(dǎo)了心肌和血管巨噬細(xì)胞數(shù)量累積，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管損傷。當(dāng)通過6-羥多巴胺（6-OHDA）介導(dǎo)的化學(xué)交感神經(jīng)消融后, 以上表型與對(duì)照小鼠趨于接近。以上結(jié)果提示PCOS小鼠骨髓交感神經(jīng)張力的增加促進(jìn)髓系祖細(xì)胞動(dòng)員至脾臟，增加脾臟單核細(xì)胞生成和外周循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)量。
為了證實(shí)上述動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，研究人員利用正常育齡期女性和多囊卵巢綜合征患者隊(duì)列，通過橫斷面研究比較發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者存在血漿去甲腎上腺素水平和循環(huán)炎癥細(xì)胞（總單核細(xì)胞、炎癥性單核細(xì)胞）數(shù)量的增加，提示PCOS患者存在交感神經(jīng)張力增加及慢性低度炎癥狀態(tài)。
為進(jìn)一步探索PCOS存在的全身慢性炎癥狀態(tài)對(duì)心血管疾病的影響，研究人員利用PCOS小鼠及大鼠模型構(gòu)建動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死（MI）模型。結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，PCOS顯著促進(jìn)動(dòng)脈斑塊內(nèi)炎癥浸潤負(fù)荷，增加斑塊面積和發(fā)展；PCOS顯著增加梗死心肌組織中促炎型單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，阻礙心肌修復(fù)并惡化心臟功能。
綜上，研究人員利用多個(gè)物種及特異性基因敲除動(dòng)物反復(fù)驗(yàn)證“PCOS存在的慢性炎癥狀態(tài)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)“的假說，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)PCOS通過促進(jìn)脾臟單核細(xì)胞生成，介導(dǎo)心肌巨噬細(xì)胞數(shù)量累積，導(dǎo)致更嚴(yán)重的心血管損傷，為PCOS 患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加提供了非代謝依賴的全新機(jī)制。上述結(jié)果提示在臨床實(shí)踐中， PCOS患者心血管健康的管理除了關(guān)注糖脂代謝異常等傳統(tǒng)因素外，慢性炎癥狀態(tài)亦應(yīng)得到重視。
多囊卵巢綜合征起源的心血管損傷新機(jī)制
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院黃荷鳳院士、吳琰婷、金麗教授為該論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院高玲博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙怡超博士、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳海燕博士為該文的共同第一作者。該工作得到了浙江大學(xué)“一帶一路”國際醫(yī)學(xué)院盛建中教授的大力支持和幫助。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/journal/circ
【院士點(diǎn)評(píng)】韓雅玲（中國工程院院士）
心血管疾病（CVD）是影響國民生命健康的重大疾病，且漸趨年輕化，降低CVD等慢病發(fā)生及過早死亡是國家戰(zhàn)略需求。近二十年來，相較于年輕男性，年輕女性患者的急性心肌梗死發(fā)病率也在逐年上升，根據(jù)性別制定特異性CVD的診治方案逐漸成為心血管健康管理領(lǐng)域內(nèi)重要共識(shí)。然而，除了目前研究較為深入的傳統(tǒng)CVD高風(fēng)險(xiǎn)因素如糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓等外，女性CVD存在著特有的風(fēng)險(xiǎn)因素，需要引起重視，其發(fā)病機(jī)制亟待深入研究。
多囊卵巢綜合征（PCOS）是年輕女性患者最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，影響約10%-20%的年輕女性。除了生殖健康外，流行病學(xué)研究顯示PCOS患者存在更高的CVD風(fēng)險(xiǎn)，PCOS合并冠心病表現(xiàn)更顯著的冠狀動(dòng)脈病變，提示PCOS可能是年輕女性CVD攀升的重要原因之一。流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)PCOS是女性CVD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素；大量的PCOS患者，尤其在我國，并不表現(xiàn)出明顯的糖代謝和脂代謝異常。因此，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的非代謝性因素及其發(fā)生機(jī)制開始受到臨床和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重視。
近日生殖醫(yī)學(xué)專家黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)于Circulation上發(fā)表重要研究成果Polycystic Ovary Syndrome Fuels Cardiovascular Inflammation and Aggravates Ischemic Cardiac Injury。該團(tuán)隊(duì)基于上述重要臨床問題，首先利用臨床PCOS隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)矯正糖脂代謝等相關(guān)混雜因素后，PCOS患者仍呈現(xiàn)（1）血漿中去甲腎上腺素水平升高，（2）循環(huán)炎癥細(xì)胞（總單核細(xì)胞、炎癥性單核細(xì)胞）增高，（3）脾臟體積顯著增大，提示PCOS患者存在交感神經(jīng)激活及慢性低度炎癥狀態(tài)。隨后，研究人員構(gòu)建了無代謝異常的PCOS小鼠模型，證實(shí)PCOS小鼠中存在著過度的交感興奮及髓外單核細(xì)胞生成增多，并導(dǎo)致單核細(xì)胞在血管及心肌組織中的浸潤增加。同時(shí)利用多個(gè)物種、多種基因敲除鼠及共生模型進(jìn)行表型及機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的重要機(jī)制是慢性炎癥反應(yīng)增加。其主要過程是PCOS交感神經(jīng)過度興奮促進(jìn)脾臟單核細(xì)胞生成，介導(dǎo)心肌和血管巨噬細(xì)胞數(shù)量累積，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管損傷。該過程的發(fā)現(xiàn)闡明了PCOS 患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的以慢性炎癥為特征的非代謝依賴機(jī)制。
所有疾病機(jī)制的研究，都是為治療提供新的思路和理論基礎(chǔ)。黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)在該研究中創(chuàng)新性地從生殖內(nèi)分泌臨床視角，首次發(fā)現(xiàn)卵巢-脾臟-心肌血管對(duì)話軸，其功能紊亂是介導(dǎo)PCOS患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵機(jī)制，將為年輕女性心血管病的創(chuàng)新干預(yù)措施制定提供重要理論依據(jù)，有望推動(dòng)不同于傳統(tǒng)心血管保護(hù)策略的開發(fā)，助力年輕女性患者CVD防控，這些重要的結(jié)論將為制定針對(duì)性別差異的CVD指南提供非常新穎的觀點(diǎn)和重要的依據(jù)。
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