文|醫藥觀瀾
近日，石藥生物Claudin 18.2靶向療法研究領域迎來多項進展。集團8月17日晚間，天境石藥集團宣布，等紛的開多其附屬公司已將一款抗Claudin 18.2單克隆抗體的紛看發潛大中華區以外獨家權利授予給了Flame Biosciences。與此同時，石藥生物中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺公示顯示，集團石藥集團也剛啟動了一款Claudin 18.2靶向抗體偶聯藥物（ADC）的天境臨床試驗。此外，等紛的開多亙喜生物也于8月16日宣布與明濟生物簽署一項獨家授權協議，紛看發潛開發Claudin 18.2靶向免疫療法。石藥生物
這一系列進展再次引起了業界對Claudin 18.2的集團高度關注。在胃癌等實體瘤免疫療法開發領域，天境Claudin 18.2已被視為頗具潛力的等紛的開多靶點之一。公開資料顯示，紛看發潛全球范圍內尚無靶向Claudin 18.2的療法獲批。那么，Claudin 18.2到底有何獨特性？在中國，針對該靶點的研究現狀是怎樣的呢？
獨特的緊密連接分子
Claudins蛋白是緊密連接（tight junction）分子。緊密連接又稱閉鎖小帶，普遍存在于脊椎動物體內各種上皮和內皮細胞，在胃腸道上皮細胞之間的連接部位尤其多見。從結構上來看，緊密連接由一排排蛋白質顆粒組成，這些蛋白顆粒形成連續的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質難以穿過。緊密連接已被證實是細胞旁通透性的主要決定因素。
在人體的生命活動中，緊密連接起著重要的作用。一方面，緊密連接可以行使"屏障"的功能，對物質的大小和電荷進行選擇，進而調控細胞旁途徑的物質轉運。例如，腦血管內皮細胞可以通過這道屏障，阻止血液與腦細胞外液相混等等。另一方面，緊密連接還可以行使"柵欄"的功能，通過調控頂膜和基底側膜兩個功能區之間的脂質和蛋白等物質的自由彌散，維持細胞的極性。
▲Claudin蛋白的結構（圖片來源：參考資料[2]）
從結構上來看，緊密連接是由跨膜蛋白、胞漿蛋白等多種蛋白質組成的復合物，它的穩定需要幾種不同蛋白的協調活動來維持，其中Claudin蛋白起主要作用。Claudin蛋白于1998年首次被發現，是一種四次跨膜蛋白。研究發現，Claudins蛋白主要在上皮細胞中表達，它的功能主要是調節屏障結構的滲透性。
已有研究表明，Claudin蛋白表達的改變會導致緊密連接功能受損，影響信號傳導途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。Claudin蛋白已經被發現在多種癌癥中異常表達。目前，研究人員已經發現了至少24個Claudin蛋白家族成員，其中Claudin 18有Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構體。
研究發現，在正常生理狀態下，Claudin 18.2僅在胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，而在其它的健康組織中均無表達。但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等多種腫瘤中，Claudin 18.2卻呈現高表達的現象，比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點的表達。因此，Claudin 18.2有可能成為胃癌、胰腺癌等實體腫瘤免疫治療的有效靶標。
多款候選藥在中國邁入臨床開發階段
雖然Claudin 18.2在實體瘤靶向療法開發領域具有潛力，但是這一領域的研究進展一直比較緩慢。直到2016年，Ganymed公司在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了其Claudin 18.2嵌合抗體zolbetuximab的臨床試驗結果后，Claudin 18.2這個抗癌分子靶點才引起了業界更廣泛地關注。安斯泰來（Astellas）當年立刻以14億美元收購Ganymed 公司，囊獲了zolbetuximab（曾用名：IMAB362）。
全球范圍內，目前尚無靶向Claudin 18.2的療法獲批上市，不過已有許多候選療法正在臨床開發階段，這些藥物的類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物以及CAR-T產品。公開資料顯示，在中國，也有多款靶向Claudin 18.2的候選藥正在開展臨床試驗，擬開發的適應癥主要為Claudin 18.2陽性的胃及胃食管結合部腺癌、胰腺癌等實體瘤。
在靶向Claudin 18.2的單克隆抗體方面，安斯泰來的zolbetuximab研究進度相對較快，目前正在開展國際多中心（含中國）3期臨床試驗，擬開發適應癥為Claudin 18.2陽性和HER2陰性的成人胃和胃食管交界腺癌患者的一線治療。此外，科濟藥業的AB011、創勝集團的TST001、奧賽康藥業的ASKB589注射液、天廣實MIL93等多款靶向Claudin 18.2的單抗也正在中國開展臨床研究。篇頭提到的石藥集團的NBL-015已獲美國FDA授予孤兒藥資格和臨床試驗許可，并于今年6月在中國提交了臨床試驗申請。
與此同時，也有公司在開發靶向Claudin 18.2的雙特異性抗體。啟愈生物開發的Q-1802是一款靶向Claudin18.2和PD-L1的雙特異性抗體，已在美國和中國獲批臨床試驗。天境生物與合作伙伴ABL Bio公司共同開發的TJ-CD4B（又稱ABL111）是一款可同時靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體，已獲FDA批準開展臨床研究。此外，安進（Amgen）和百濟神州也在中國聯合提交了靶向CD3/Claudin 18.2雙特異性抗體AMG910的臨床試驗申請。
Claudin 18.2的治療潛力也使其成為了研究人員開發抗體偶聯藥物的選擇之一。康諾亞生物和樂普生物合作開發的CMG901是一款包含抗Claudin 18.2特異性抗體、可裂解連接子，以及毒性載荷單甲基澳瑞他汀E（MMAE）的抗體偶聯藥物，該在研藥已在中國和美國獲批臨床試驗。石藥集團開發的SYSA1801也是一款將抗Claudin 18.2全人源單克隆抗體與MMAE連接起來生成的抗體偶聯藥物，該藥已在中國獲批臨床研究，并獲FDA授予孤兒藥資格。
值得一提的是，研究人員也在CAR-T產品領域探索Claudin 18.2靶點的更多潛力。目前，CAR-T產品在實體瘤方面的應用瓶頸尚有待突破，而Claudin 18.2的一些獨特性使得它有潛力成為針對實體瘤的CAR-T療法的理想靶點。例如，科濟藥業研發的CT041就是一款人源化抗Claudin 18.2的自體CAR-T細胞注射液，擬開發用于治療Claudin 18.2表達陽性的晚期胃腺癌/食管胃結合部腺癌、胰腺癌等腫瘤。目前，該產品已在美國和中國獲批臨床研究，并獲FDA授予的孤兒藥資格。根據科濟藥業近日發布的新聞稿，在正在進行的臨床試驗中，CT041表現出了較好治療效果及良好的安全性。
除了上述藥物，還有一些公司也在開發靶向Claudin 18.2的創新療法，限于篇幅，本文不再一一介紹。總體而言，大部分Claudin 18.2靶向在研藥物還處于早期開發階段。希望隨著研究的進展，這些在研療法可以取得更多的突破，為晚期實體瘤的免疫治療打開一扇新門，真正造福病患。
參考資料
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[3] 邢曉輝，李力仙等. （2013）.Claudin 蛋白在緊密連接中的作用機制及與疾病的關系. 《中華臨床醫師雜志》DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.23.101
[4]Jianwei Zhang , Ruilan Dong , Lin Shen. (2020) . Evaluation and reflectionon claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer.Chinese Journal ofCancer Research .DOI: 10.21147/j.issn.1000-9604.2020.02.13
[5]Christoph Rohde, RinYamaguchi, et al.（2019）.Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymphnode metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J ClinOncol. doi: 10.1093/jjco/hyz068
[6]Jung Yong Hong1, JiYeong An,et al.(2020). Claudin 18.2 expression in various tumor types and itsrole as a potential target in advanced gastric cancer. Translational CancerResearch. doi: 10.21037/tcr-19-1876
[7]各公司官網及公開信息
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