近日多家致力于開發調節性T細胞（Treg）療法的潛治新銳公司完成融資，8月11日，愈自疫和炎癥GentiBio完成1.57億美元的身免A輪融資，投資人包括諾華風投基金；8月4日，疾病Sonoma Biotherapeutics公司宣布完成2.65億美元的調節待B輪融資；6月22日，TRexBio公司完成5900萬美元A輪融資，性T細胞蓄勢投資者包括禮來、療法強生創新和輝瑞風投。潛治這些動向顯示，愈自疫和炎癥Treg療法正在成為細胞療法開發方面的身免一個新熱點。
今天的疾病這篇文章里，藥明康德內容團隊將為讀者介紹Treg療法的調節待前世今生，以及目前專注于這一領域的性T細胞蓄勢新銳公司。
讓免疫系統不攻擊自身的療法關鍵因素
人體的免疫系統是對抗外來病原體入侵的重要武器，它的潛治獨特之處在于不僅能夠識別和消滅成千上萬種不同的病原體，而且并不會對自身的組織產生免疫反應。這一現象稱為免疫耐受。那么，免疫系統是如何防止對自身組織進行攻擊呢？
人體維持免疫耐受的機制有很多種，其中一個重要的機制就是調節性T細胞。雖然早在上世紀70年代，研究人員就發現有些T細胞具有免疫抑制的功能，但是直到90年代，調節性T細胞作為一個獨立的細胞群體才被確認。日本科學家坂口志文博士和他的合作伙伴一起，發現同時表達CD4和CD25的T細胞在動物實驗中具有抑制自身免疫反應的能力。他們的研究激發了對這一細胞群體的進一步研究。
調節性T細胞是CD4陽性T細胞中的一個亞群，約占外周CD4陽性T細胞的5-7%。調節性T細胞在免疫系統中具有和效應T細胞相反的功能。通常的效應T細胞被抗原呈遞細胞（APC）呈遞的抗原激活之后，會分化成細胞毒性T細胞，這些細胞在識別靶細胞表面的抗原后會行使細胞毒性功能，摧毀靶細胞。
而調節性T細胞在被APC呈遞的抗原激活之后，可以通過多種手段來抑制周圍的效應T細胞。抑制機制包括表達抗炎癥的細胞因子，例如IL-10，TGFβ和IL-35；以及消耗激活效應T細胞的細胞因子IL-2。它們還可以通過與APC的相互作用，間接抑制效應T細胞的激活。調節性T細胞免疫抑制能力的一個重要特征是稱為“旁觀者抑制”（bystander suppression）的現象。它指的是，雖然調節性T細胞被一個特定的抗原激活，但是激活以后，它可以抑制靶向其它抗原的效應T細胞的活性。
而且，調節性T細胞還具有稱為“傳染性耐受”（infectious tolerance）的功能，就是說它能夠通過改變周圍的微環境，讓其它CD4陽性T細胞轉變為具有免疫抑制功能的調節性T細胞，從而持續產生免疫抑制。
這兩個特征讓調節性T細胞成為治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的理想工具。
▲效應T細胞和調節性T細胞的作用機制（圖片來源：參考資料[3]）
將調節性T細胞改造為療法需要解決的挑戰
調節性T細胞的免疫抑制能力讓它們可以作為“活的療法”，用于取代免疫抑制藥物，在自身免疫和炎癥性疾病患者中恢復免疫抑制，以及在接受造血干細胞和器官移植患者中激發免疫耐受。然而，將它們開發成為造福患者的療法仍然需要解決不少挑戰。
首先，調節性T細胞是外周CD4陽性T細胞中很小的一部分，因此，將它們開發成為療法需要解決細胞數量的問題。目前，在體外通過IL-2刺激可以擴增從人體中分離的調節性T細胞，提高它們的數目。不過，從人體中分離的調節性T細胞通常表面表達著不同的T細胞受體（TCR），這意味著它們被激活的方式也不一樣。因此，它們的數量雖然多，但是特異性不高，免疫抑制的效力也不是很好（下圖a）。
為了提高調節性T細胞的特異性，可以在體外擴增T細胞的過程中，使用APC呈遞的特定抗原進行篩選。這種方法可以讓擴增的T細胞具有高度的特異性和抑制效力，然而因為篩選過程中只選出了針對特定抗原的調節性T細胞，細胞的產量會相對減少（下圖b）
