頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》日前發(fā)表了一項(xiàng)來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞Bo Chen教授團(tuán)隊(duì)的基因療法的新研究，引起廣泛關(guān)注。亮點(diǎn)領(lǐng)銜療法該研究為治療青光眼、阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變等常見致盲疾病提供了一條通向光明的視力衰退新途徑，有望阻止視力衰退。華人
這種基因療法通過在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（簡稱RGC）中重新激活一種名為CaMKII的團(tuán)隊(duì)關(guān)鍵酶，能對受損的基因視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞提供強(qiáng)有力的保護(hù)。
視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是細(xì)胞向大腦發(fā)送圖像信息的神經(jīng)細(xì)胞，它們的亮點(diǎn)領(lǐng)銜療法軸突組成的視神經(jīng)，像電纜一樣從視網(wǎng)膜向大腦延伸。阻止當(dāng)視網(wǎng)膜受損或發(fā)生病理變化，視力衰退視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會發(fā)生退化。華人由于視神經(jīng)無法再生，團(tuán)隊(duì)患者視力不斷衰退，基因最終可能失明。細(xì)胞
▲視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突組成的視神經(jīng)將視覺信號傳向大腦視覺處理中心（圖片來源：參考資料[3]；Credit: National Eye Institute）
“為了保住視力，我們迫切需要能夠保護(hù)神經(jīng)的策略來挽留脆弱的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。”Bo Chen教授認(rèn)為，“我們通過證據(jù)首次表明，無論在正常的還是病變的視網(wǎng)膜中，CaMKII都是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞軸突和胞體受損的情況下，可以作為理想的治療靶點(diǎn)。”
CaMKII的全稱是鈣/鈣調(diào)素蛋白依賴的蛋白激酶II，這條信號通路在多種類型的細(xì)胞中調(diào)節(jié)關(guān)鍵的細(xì)胞過程和功能。不過對于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的健康，CaMKII具體起什么作用，過去人們并不很清楚。
研究人員在多種視網(wǎng)膜疾病和損傷的動物模型中檢查了這種酶的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞暴露于毒素（急性損傷），或是視神經(jīng)受擠壓（較慢的損傷）時，CaMKII及其下游信號分子CREB會失活，表明CaMKII活性與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活存在相關(guān)性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，重新激活CaMKII信號通路，可以保護(hù)受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員設(shè)計(jì)了基因療法，以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，將一種活性增強(qiáng)形式的修改版CaMKII帶入視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
▲基因療法通過重新激活CaMKII，保護(hù)受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（圖片來源：參考資料[1]）
在視網(wǎng)膜急性損傷后接受基因治療的小鼠，12個月后仍有77%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活，這一比例在對照組小鼠中只有8%。
類似的，視神經(jīng)受到擠壓的小鼠，接受基因治療后6個月，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活率從7%提高到了77%。
這種基因療法還在兩種青光眼模型小鼠中，驗(yàn)證了可以延緩疾病進(jìn)展，阻止視力衰退。由于眼內(nèi)壓升高或遺傳缺陷，這些小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會發(fā)生退化。而通過基因療法重新激活CaMKII后，根據(jù)視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram）和視皮層電活動的信號來看，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率提高，小鼠的視覺功能得以保持更長時間，避免了失明。
參考資料：
[1] Xinzheng Guo et al., (2021) Preservationof vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells. Cell.Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.031
[2] Gene therapy may preserve vision inretinal disease and serious retinal injury. Retrieved July 23, 2021 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-07/tmsh-gt071921.php
[3] Scientists discover gene therapyprovides neuroprotection to prevent glaucoma vision loss. Retrieved July 23,2021 from https://www.nei.nih.gov/about/news-and-events/news/scientists-discover-gene-therapy-provides-neuroprotection-prevent-glaucoma-vision-loss
